뉴로키닌-1 수용체(NK1R)는 스트레스 조절과 신경염증에서의 역할 때문에 주요우울장애에 대한 잠재적 표적 으로서 연구되어 왔다. 그러나 NK1R 길항제의 임상시험 결과는 일관되지 않아, 이러한 결과가 치료 표적으로서의 NK1R 자체의 한계를 반영하는 것인지, 또는 시험된 임상 후보물질에 내재된 결함에 기인하는 것인지가 불명확하다. 이전에 개발된 NK1R 길항제의 대부분은 수용체 결합을 강화하는 3,5-bis-trifluoromethylphenyl 기를 포함하지만, 이는 약물 대사, 약동학 또는 수용체 상호작용에도 영향을 미쳐 치료 효능에 잠재적으로 영향을 줄 수 있다. 구조적으로 구별되는 NK1R 길항제가 서로 다른 항우울 잠재력을 보이는지 여부는 아직 열린 질문이다. 본 연구에서는 계산적 접근법을 사용하여 3,5-bis-trifluoromethylphenyl 기를 결여한 NK1R 길항제를 식별하고, 우울증의 전임상 모델에서 그 효과를 평가하였다. 여러 화합물이 NK1R 길항 활성을 보이며 우울 유사 행동을 감소시켰고, 화합물 #15가 가장 두드러진 효과를 나타냈다. 분자 도킹과 분자 동역학 시뮬레이션 결과, 화합물 #15는 Asn109와의 수소 결합 상호작용 및 His197과의 π-π 적층을 특징으로 하는 뚜렷한 결합 양식을 보였으며, 이는 NK1R 조절에 영향을 줄 수 있는 구조적 차이를 시사한다. 이러한 결과는 구조적으로 다양한 NK1R 길항제가 전임상 모델에서 행동과 신경염증 반응을 조절할 잠재력을 지님을 뒷받침한다. 이러한 구조적 차이가 임상적 결과와 어떤 관련이 있는지는 아직 규명되어야 하나, 본 연구는 주요우울장애의 맥락에서 화학적으로 새로운 NK1R 길항제를 추가로 탐색하기 위한 예비적 기반을 제공한다.

만성 스트레스는 우울증 발병 위험을 증가시키며, 시상하부 상구(epithalamus)의 핵인 habenula(핵반)는 다양한 신경정신질환과 관련되어 있다. 본 연구에서는 14일간 만성 구속 스트레스를 받은 랫드에서 habenula의 전사체(transcriptome)를 전장유전체 수준의 유전자 발현 분석(genome-wide gene expression analysis)을 이용하여 분석하였다. 그 결과, 만성 스트레스의 영향을 받는 379개의 차등 발현 유전자(differentially expressed genes, DEGs)를 확인하였다. 이 유전자들은 유전자 및 유전체 백과사전(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) 경로 분석에서 신경활성 리간드-수용체 상호작용, cAMP(cyclic adenosine monophosphate) 신호전달 경로, 일주기 동조(circadian entrainment), 그리고 시냅스 신호전달에 대해 농축(enriched)되었으며, 유전자 온톨로지(Gene Ontology) 분석에서는 코르티코스테로이드(corticosteroids)에 대한 반응, 지질 수송의 양성 조절(positive regulation of lipid transport), 전진(anterograde) 경유(전-시냅스) 시냅스 간 신호전달(anterograde trans-synaptic signaling), 화학 시냅스 전달(chemical synapse transmission)과 관련하여 반응을 보였다. DEGs에 대한 단백질-단백질 상호작용 네트워크 분석에 기반하여, 신경활성 리간드-수용체 상호작용, 일주기 동조, 그리고 콜린성(cholinergic) 시냅스 관련 하위 클러스터(subclusters)를 확인하였다. 또한 최근 발표된 단일세포 RNA 시퀀싱 연구(GSE137478)를 사용하여 평가한 DEGs의 세포 유형 및 habenular(핵반) 부위별 발현 양상은, 신경활성 리간드-수용체 상호작용 및 시냅스 간(trans-synaptic) 신호전달과 관련된 DEGs가 내측 medial habenular 뉴런에서 매우 풍부하게 농축되어 있음을 강력히 시사한다. 종합하면, 본 연구의 결과는 habenula의 스트레스 반응과 만성 스트레스 유발 우울 행동의 발현에 중요한 역할을 할 수 있는 유용한 분자 표적의 집합을 제공한다.

뉴로키닌-1 수용체(NK1R)는 스트레스 조절과 신경염증에서의 역할 때문에 주요우울장애에 대한 잠재적 표적 으로서 연구되어 왔다. 그러나 NK1R 길항제의 임상시험 결과는 일관되지 않아, 이러한 결과가 치료 표적으로서의 NK1R 자체의 한계를 반영하는 것인지, 또는 시험된 임상 후보물질에 내재된 결함에 기인하는 것인지가 불명확하다. 이전에 개발된 NK1R 길항제의 대부분은 수용체 결합을 강화하는 3,5-bis-trifluoromethylphenyl 기를 포함하지만, 이는 약물 대사, 약동학 또는 수용체 상호작용에도 영향을 미쳐 치료 효능에 잠재적으로 영향을 줄 수 있다. 구조적으로 구별되는 NK1R 길항제가 서로 다른 항우울 잠재력을 보이는지 여부는 아직 열린 질문이다. 본 연구에서는 계산적 접근법을 사용하여 3,5-bis-trifluoromethylphenyl 기를 결여한 NK1R 길항제를 식별하고, 우울증의 전임상 모델에서 그 효과를 평가하였다. 여러 화합물이 NK1R 길항 활성을 보이며 우울 유사 행동을 감소시켰고, 화합물 #15가 가장 두드러진 효과를 나타냈다. 분자 도킹과 분자 동역학 시뮬레이션 결과, 화합물 #15는 Asn109와의 수소 결합 상호작용 및 His197과의 π-π 적층을 특징으로 하는 뚜렷한 결합 양식을 보였으며, 이는 NK1R 조절에 영향을 줄 수 있는 구조적 차이를 시사한다. 이러한 결과는 구조적으로 다양한 NK1R 길항제가 전임상 모델에서 행동과 신경염증 반응을 조절할 잠재력을 지님을 뒷받침한다. 이러한 구조적 차이가 임상적 결과와 어떤 관련이 있는지는 아직 규명되어야 하나, 본 연구는 주요우울장애의 맥락에서 화학적으로 새로운 NK1R 길항제를 추가로 탐색하기 위한 예비적 기반을 제공한다.

만성 스트레스는 우울증 발병 위험을 증가시키며, 시상하부 상구(epithalamus)의 핵인 habenula(핵반)는 다양한 신경정신질환과 관련되어 있다. 본 연구에서는 14일간 만성 구속 스트레스를 받은 랫드에서 habenula의 전사체(transcriptome)를 전장유전체 수준의 유전자 발현 분석(genome-wide gene expression analysis)을 이용하여 분석하였다. 그 결과, 만성 스트레스의 영향을 받는 379개의 차등 발현 유전자(differentially expressed genes, DEGs)를 확인하였다. 이 유전자들은 유전자 및 유전체 백과사전(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) 경로 분석에서 신경활성 리간드-수용체 상호작용, cAMP(cyclic adenosine monophosphate) 신호전달 경로, 일주기 동조(circadian entrainment), 그리고 시냅스 신호전달에 대해 농축(enriched)되었으며, 유전자 온톨로지(Gene Ontology) 분석에서는 코르티코스테로이드(corticosteroids)에 대한 반응, 지질 수송의 양성 조절(positive regulation of lipid transport), 전진(anterograde) 경유(전-시냅스) 시냅스 간 신호전달(anterograde trans-synaptic signaling), 화학 시냅스 전달(chemical synapse transmission)과 관련하여 반응을 보였다. DEGs에 대한 단백질-단백질 상호작용 네트워크 분석에 기반하여, 신경활성 리간드-수용체 상호작용, 일주기 동조, 그리고 콜린성(cholinergic) 시냅스 관련 하위 클러스터(subclusters)를 확인하였다. 또한 최근 발표된 단일세포 RNA 시퀀싱 연구(GSE137478)를 사용하여 평가한 DEGs의 세포 유형 및 habenular(핵반) 부위별 발현 양상은, 신경활성 리간드-수용체 상호작용 및 시냅스 간(trans-synaptic) 신호전달과 관련된 DEGs가 내측 medial habenular 뉴런에서 매우 풍부하게 농축되어 있음을 강력히 시사한다. 종합하면, 본 연구의 결과는 habenula의 스트레스 반응과 만성 스트레스 유발 우울 행동의 발현에 중요한 역할을 할 수 있는 유용한 분자 표적의 집합을 제공한다.

칼슘 의존성 분비 활성화인자 2(Calcium-dependent secretion activator 2, CAPS2)는 신경펩타이드가 포함된 조밀핵심소포(dense-core vesicles, DCVs)의 수송과 엑소사이토시스(exocytosis)를 조절한다. CAPS2는 우울 행동과 관련된 내측 유두체(medial habenula, MHb)에 현저하게 발현되지만, MHb 뉴런이 우울 증상을 어떻게 유발하는지, 그리고 CAPS2의 역할은 아직 명확하지 않다. 본 연구에서는 MHb의 CAPS 뉴런 기능장애가 신경펩타이드 분비의 결함 및 모노아민성 중심의 활성 저하를 유발하여 우울 유사 행동을 초래할 수 있다고 가정하였다. 본 연구에서는 (1) 우울 동물 모델 및 주요우울장애 환자에서의 habenula의 CAPS2 발현과 (2) MHb CAPS2의 하향조절이 동물 행동, 간뇌간(interpeduncular nucleus, IPN)에서의 시냅스 전달, 그리고 모노아민 중심의 뉴런 활성에 미치는 영향을 조사하였다. habenula에서의 CAPS2 발현은 랫드 만성 구속 스트레스(chronic restraint stress) 모델, 마우스 학습된 무기력(learned helplessness) 모델에서 감소하였고, 자살로 사망한 우울증 환자에서는 감소 경향을 보였다. 마우스에서 habenula의 CAPS2를 억제(노크다운)하였을 때 절망감 유사 행동이 유발되었으며 IPN에서 DCVs의 방출이 감소하였다. 또한 IPN의 뉴런 활성과 모노아민성 중심의 뉴런 활성도 함께 감소하였다. 이러한 결과는 MHb-IPN 경로에서 MHb의 신경펩타이드 분비 및 모노아민성 중심의 활성을 조절함으로써 MHb CAPS2가 우울 행동에서 핵심적인 역할을 수행함을 시사한다.

척추동물의 생존을 위해 스트레스 관리는 필수적이다. 만성 스트레스는 측면 반핵(LHb)의 흥분을 통해 우울증을 유발하며, 이 과정에서 로스트로메디얼 테그멘탈 핵(RMTg)으로부터의 GABA성 신경 투사(투사)로 인해 복측 피개영역(VTA)의 도파민성 뉴런이 침묵된다. 그러나 급성 스트레스가 이 LHb-RMTg-VTA 경로에 미치는 영향은 명확히 이해되지 않았다. 본 연구에서는 형광 in situ hybridisation과 생체 내 전기생리학을 마우스에서 사용하여, LHb의 방향족 L-아미노산 탈탄산효소 발현 뉴런(D-뉴런)이 급성 스트레스 자극에 의해 활성화되고, 추정 아민성(trace aminergic) 신호전달을 통해 RMTg의 GABA성 뉴런을 억제함으로써 결과적으로 VTA 도파민성 뉴런을 활성화한다는 것을 보여주었다. 또한 본 연구는 급성 스트레스 상황에서 LHb가 RMTg의 GABA성 뉴런을 양방향성(biphasic)으로 조절한다는 점을 제시한다. 본 연구는 수컷 마우스를 대상으로 수행되었으며, 추정 아민성 신호전달이 VTA 도파민성 뉴런의 저활동성을 예방함으로써 뇌가 급성 스트레스를 관리할 수 있게 하는, 원심성 LHb-RMTg-VTA 경로에서의 분자적 기전을 규명하였다.

스트레스 관리는 척추동물의 생존에 필수적인 전제 조건이다. 만성 스트레스는 우울을 유발할 수 있으며 도파민성 보상 시스템을 부정적으로 조절하는 것으로 알려져 있다 1. 만성 스트레스에 의해 측면 시상하부(LHb)의 뉴런 흥분성이 증가하는 것은, 후로스트로메디알 피개핵(RMTg) 내 GABA성 뉴런을 통해 복측 피개영역(VTA)의 도파민성 뉴런을 침묵시키는 데 필수적이다 2–10. 그러나 급성 스트레스가 LHb–RMTg–VTA 경로에 미치는 영향은 알려져 있지 않다 11–14. 여기서 우리는 급성 스트레스에 의해 LHb의 방향족 L-아미노산 탈탄산효소(AADC) 발현 뉴런(D-뉴런) 15과 VTA의 도파민성 뉴런이 모두 활성화되는 반면, RMTg의 GABA성 뉴런은 활성화되지 않음을 보여준다. LHb D-뉴런의 선택적 자극과 이들 뉴런에서의 AADC knockdown은 RMTg–VTA 경로의 역조절을 유도한다. 회로 추적 및 전기생리학 데이터는 LHb D-뉴런의 추적 아민성 신호전달이 RMTg의 GABA성 뉴런을 직접적으로 억제함을 보여준다. 또한 RMTg에서 trace amine-associated receptor 1(TAAR1; 추적 아민 수용체)을 국소적으로 활성화하는 것만으로, AADC 발현 상실로 인해 유발된 절망-유사 행동을 구제할 수 있다. 우리의 결과는 추적 아민성 신호전달이 VTA 도파민성 뉴런의 저활동을 예방함으로써 뇌가 급성 스트레스를 관리할 수 있게 하는, LHb에서 RMTg로 이어지는 새로운 원심성 경로를 규명한다. LHb–RMTg 경로에서 TAAR1 매개 추적 아민성 신호전달은 스트레스 매개 심리 질환에 대한 치료 표적의 가능성을 지닐 수 있다.

하벤룰라(Hb)는 변연피질 상부의 여러 뇌 영역을 중간/후뇌 단아민성 시스템과 연결하는 상펠라미(간뇌)구조의 한 부분이다. 반(反)보상 센터로서, 이는 다양한 신경정신의학적 장애의 병인에 관여하는 것으로 제시되어 왔으며, 특히 보상 회로의 조절 장애와 연관된 질환에서 그러하다. 이러한 맥락에서 Hb는 자살 위험이 더 높은 치료저항성 우울증의 치료를 위한 치료 표적 후보로 제안되었다. 따라서 본 연구는 주요우울증 환자에서 자살과 관련된 Hb의 분자적 특징을 이해하고자 하였다. 사후(postmortem) 유전자 발현 분석을 통해, 신경전형적 개인의 Hb 조직과 비교하여 자살한 사람의 Hb 조직에서 251개의 차등발현유전자(DEGs)가 확인되었다. 이어서 마우스 Hb의 단일세포 전사체 데이터(single-cell transcriptome data)를 이용한 후속 생정보학적 분석에서는, 자살의 경우 세포-세포 접합 복합체와 관련된 단백질 및 혈장막 연관 단백질을 암호화하는 내피세포(enodothelial cell) 풍부 유전자 하위 집합의 발현 수준뿐 아니라, 이들에 대한 것으로 추정되는 상위 전사 조절인자들의 발현 수준이 유의하게 영향을 받는 것으로 나타났다. 본 연구는 제한된 수의 표본에 기반하고 있으나, 본 연구 결과는 Hb에서의 내피세포 기능장애가 우울증 및 자살 행동과의 잠재적 연관성을 시사한다.