암 면역치료는 화학요법, 방사선치료, 표적치료와 같은 기존 치료와 병용될 때 특히 환자 예후를 현저히 개선해 왔다. 그러나 이러한 치료 이후 일부 암세포는 노화(센esence) 상태에 진입할 수 있는데, 증식을 중단하면서도 대사적으로는 활성화된 상태를 유지하며 조직 내에 지속적으로 잔존한다. 치료 유발 노화 암세포(therapy-induced senescent cancer cells, TISCCs)는 항종양 면역반응에 유의미한 영향을 미친다. TISCCs는 신생항원을 제시하고 선천 면역 경로를 활성화함으로써 종양의 면역원성을 증강시킬 수 있다. 반대로 TISCCs는 T세포 면역 회피와 치료 내성을 촉진하여, 궁극적으로 면역억제적인 종양 미세환경을 조성할 수도 있다. 이러한 TISCCs의 상반된 양면성은 면역치료 효능을 좌우하는 핵심 요인을 이루며, 따라서 병용 치료 전략을 최적화하기 위해 이들을 정밀하게 조절하는 일은 중요한 과제로 남아 있다. 본 리뷰에서는 항종양 면역에서 TISCCs가 수행하는 상반된 역할을 포괄적으로 고찰하고, TISCC로 인한 면역억제를 완화하며 면역치료 기반 병용요법의 전반적 효능을 향상시키는 데 기여하는 새롭게 부상하는 치료 접근법을 강조한다.

면역원성 세포사멸(Immunogenic cell death, ICD)은 냉성 종양의 면역원성을 향상시키고, 이를 면역 반응성 ‘열성(hot) 종양’으로 전환하며, 암 면역치료의 효능을 개선할 수 있다. ICD 유도제는 세포 부종, 막 파열, 손상연관분자패턴(damage-associated molecular patterns, DAMPs)의 방출을 유발하므로, ICD 유도제를 효과적으로 선별하기 위해서는 대규모 환경에서 형태학적 변화와 DAMP 동역학을 신속하고 정확하게 평가할 수 있는 시스템이 필요하며, 이에 따라 고도화된 영상처리 역량의 필요성이 강조된다. 본 연구에서 우리는 ICD를 겪는 사멸 세포의 전형적인 형태를 규명함으로써, ICD 유도제를 선별하기 위한 인공지능(AI) 기반 검출기를 개발하였다. 성능을 향상시키기 위해 형광 표지자에서의 전이학습(transfer learning)을 적용하고, 차등간섭대비(differential interference contrast, DIC) 이미지를 사용하여 모델을 미세조정(fine-tuning)하였다. 또한 모델 보조 라벨링(model-assisted labeling, MAL)은 ICD 선별에서 수작업 라벨링의 필요성을 줄여 주어 주석(annotation) 효율을 향상시켰다. 맹검(blind) 테스트에서 AI는 8개의 후보군 중 3개의 ICD 유도제를 성공적으로 식별하였고, 이는 세포사멸 유형, DAMP 방출, 면역 활성화에 대한 분석을 통해 검증되었다. 본 AI 기반 고처리량 스크리닝(high-throughput screening, HTS) 시스템은 실시간 광학 이미지에만 의존하여 ICD 후보를 효율적으로 식별함으로써 선별에 필요한 시간과 자원을 유의하게 절감하였다. 아울러 해당 시스템은 수작업 분석으로는 구별하기 어려운 미세한 형태학적 차이를 검출할 수 있는 능력을 보여주었으며, 이는 ICD 예측뿐 아니라 기초 연구 및 더 광범위한 스크리닝 응용 분야로의 잠재력을 시사한다.

T 세포는 면역 반응의 조절에 핵심적인 역할을 하며, 암 면역치료의 효능에 필수적으로 관여한다. 면역치료가 암 치료에 대한 유망한 치료법으로 부상함에 따라, 면역 반응에서의 T 세포 분화와 기능에 대한 관심이 증가하고 있다. 본 종설에서는 암 면역치료 분야에서 T 세포 소진(exhaustion)과 줄기성(stemness)에 관한 연구 진척을 기술하고, T 세포 소진을 역전시키며 T 세포의 줄기성 유지 및 증가를 통해 만성 감염과 암을 중재하고 치료할 수 있는 잠재적 전략의 발전을 요약한다. 또한 종양 미세환경에서 T 세포 면역결핍(immunodeficiency)을 극복하고, T 세포의 항암 활성에서 지속적인 돌파구를 촉진하기 위한 치료 전략을 논의한다.

암 면역치료는 화학요법, 방사선치료, 표적치료와 같은 기존 치료와 병용될 때 특히 환자 예후를 현저히 개선해 왔다. 그러나 이러한 치료 이후 일부 암세포는 노화(센esence) 상태에 진입할 수 있는데, 증식을 중단하면서도 대사적으로는 활성화된 상태를 유지하며 조직 내에 지속적으로 잔존한다. 치료 유발 노화 암세포(therapy-induced senescent cancer cells, TISCCs)는 항종양 면역반응에 유의미한 영향을 미친다. TISCCs는 신생항원을 제시하고 선천 면역 경로를 활성화함으로써 종양의 면역원성을 증강시킬 수 있다. 반대로 TISCCs는 T세포 면역 회피와 치료 내성을 촉진하여, 궁극적으로 면역억제적인 종양 미세환경을 조성할 수도 있다. 이러한 TISCCs의 상반된 양면성은 면역치료 효능을 좌우하는 핵심 요인을 이루며, 따라서 병용 치료 전략을 최적화하기 위해 이들을 정밀하게 조절하는 일은 중요한 과제로 남아 있다. 본 리뷰에서는 항종양 면역에서 TISCCs가 수행하는 상반된 역할을 포괄적으로 고찰하고, TISCC로 인한 면역억제를 완화하며 면역치료 기반 병용요법의 전반적 효능을 향상시키는 데 기여하는 새롭게 부상하는 치료 접근법을 강조한다.

면역원성 세포사멸(Immunogenic cell death, ICD)은 냉성 종양의 면역원성을 향상시키고, 이를 면역 반응성 ‘열성(hot) 종양’으로 전환하며, 암 면역치료의 효능을 개선할 수 있다. ICD 유도제는 세포 부종, 막 파열, 손상연관분자패턴(damage-associated molecular patterns, DAMPs)의 방출을 유발하므로, ICD 유도제를 효과적으로 선별하기 위해서는 대규모 환경에서 형태학적 변화와 DAMP 동역학을 신속하고 정확하게 평가할 수 있는 시스템이 필요하며, 이에 따라 고도화된 영상처리 역량의 필요성이 강조된다. 본 연구에서 우리는 ICD를 겪는 사멸 세포의 전형적인 형태를 규명함으로써, ICD 유도제를 선별하기 위한 인공지능(AI) 기반 검출기를 개발하였다. 성능을 향상시키기 위해 형광 표지자에서의 전이학습(transfer learning)을 적용하고, 차등간섭대비(differential interference contrast, DIC) 이미지를 사용하여 모델을 미세조정(fine-tuning)하였다. 또한 모델 보조 라벨링(model-assisted labeling, MAL)은 ICD 선별에서 수작업 라벨링의 필요성을 줄여 주어 주석(annotation) 효율을 향상시켰다. 맹검(blind) 테스트에서 AI는 8개의 후보군 중 3개의 ICD 유도제를 성공적으로 식별하였고, 이는 세포사멸 유형, DAMP 방출, 면역 활성화에 대한 분석을 통해 검증되었다. 본 AI 기반 고처리량 스크리닝(high-throughput screening, HTS) 시스템은 실시간 광학 이미지에만 의존하여 ICD 후보를 효율적으로 식별함으로써 선별에 필요한 시간과 자원을 유의하게 절감하였다. 아울러 해당 시스템은 수작업 분석으로는 구별하기 어려운 미세한 형태학적 차이를 검출할 수 있는 능력을 보여주었으며, 이는 ICD 예측뿐 아니라 기초 연구 및 더 광범위한 스크리닝 응용 분야로의 잠재력을 시사한다.

T 세포는 면역 반응의 조절에 핵심적인 역할을 하며, 암 면역치료의 효능에 필수적으로 관여한다. 면역치료가 암 치료에 대한 유망한 치료법으로 부상함에 따라, 면역 반응에서의 T 세포 분화와 기능에 대한 관심이 증가하고 있다. 본 종설에서는 암 면역치료 분야에서 T 세포 소진(exhaustion)과 줄기성(stemness)에 관한 연구 진척을 기술하고, T 세포 소진을 역전시키며 T 세포의 줄기성 유지 및 증가를 통해 만성 감염과 암을 중재하고 치료할 수 있는 잠재적 전략의 발전을 요약한다. 또한 종양 미세환경에서 T 세포 면역결핍(immunodeficiency)을 극복하고, T 세포의 항암 활성에서 지속적인 돌파구를 촉진하기 위한 치료 전략을 논의한다.

여러 금속 기반 나노입자(NPs)는 독성이 있는 것으로 확인되었으며, 되돌릴 수 없는 부작용을 동반하여 건강에 불리한 결과를 초래하는 것으로 알려져 있다. 이는 천연 공급원을 이용하여 효과적이고 안정적이며 생체적합적인 치료 성분을 발견할 필요성을 부각시킨다. 본 연구에서는 Nigella sativa 종자의 헥산 추출물을 사용하여 N. sativa의 식물유래 성분이 결합된(embedded) 산화철 나노입자(iron oxide NPs)인 NS-IONPs를 합성하였다. 이 추출물은 환원제로 작용하여 NS-IONPs의 크기를 5–6 nm로 제한하였으며, 이는 신장(renal) 시스템을 통해 제거될 가능성을 시사한다. 제조된 NS-IONPs는 병원성 그람음성 세균인 E. coli(19.3 mm)와 Salmonella typhi(14.2 mm), 그리고 폐암 세포(가장 낮은 IC50 값 18.75 µg/mL)에 대해 뚜렷한 효과를 나타냈고, 주로 세포막의 인지질 성분에 결합함으로써 이러한 효과를 나타냈다. 그 결과 세포 수축이 유발되었으며, 추가적으로 세포 성장을 억제하였다. 투과전자현미경 분석 결과, 세포 내 나노입자 흡수의 기전은 세포 유형에 따라 달라지는 것으로 나타났다. 세포 내 NS-IONPs의 축적은 BAX 발현을 증가시키고 세포를 G0/G1 단계에서 정지시켰으며, 이로써 G0 단계가 현저히 연장되어 괴사가 시작되도록 하였다. 따라서 본 연구의 결과는 합성된 NS-IONPs가 IONPs에 비해 항균 활성과 암세포주 A549 및 HCT116에 대한 효과적인 세포독성을 모두 나타내었음을 시사한다. 본 연구의 혁신성은 IONPs의 생물학적(생체기반) 제조가 단순하고 비용 효율적이며, 항균 및 항암 활성을 잠재력으로 갖는 안정한 나노소재인 NS-IONPs를 생성한다는 점으로, 다양한 생의학적 응용을 위해 추가 탐색될 수 있다.

초록 배경: 이온화 방사선(IR)과 화학요법을 포함한 기존의 암 치료는 종종 종양 세포를 세포 노화(세포 노화 상태)로 유도한다. 축적되는 증거는 노화된 종양 세포가 면역억제성 종양 미세환경(TME)의 형성에 기여하며, 종양 재발을 촉진한다는 점을 시사한다. B7 계열 단백질(면역 체크포인트 단백질)은 다양한 종양 유형에서 흔히 과발현되며, T-세포 기능을 억제함으로써 면역 회피와 면역치료에 대한 내성을 용이하게 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 치료 유도성 노화(TIS) 암 세포에서 이 B7 계열 단백질의 역할을 뒷받침하는 분자적 기전은 아직 충분히 이해되지 않았다. 방법: 치료 유도성 노화(TIS)에서 B7 계열 단백질의 분자적 기전 및 면역조절 역할을 규명하기 위해, 다중 암종에서의 발현을 평가하고자 The Cancer Genome Atlas(TCGA) 데이터베이스를 분석하였다. 또한 A549(폐), HCT116 야생형(대장), HepG2(간), MIA PaCa-2(췌장), DU145(전립선), U2OS(뼈) 등 여러 사람 암세포주에서 IR 또는 독소루비신 처리 후 해당 단백질의 발현 변화도 추가로 확인하였다. 세포 노화에서의 B7 계열 단백질의 역할은 유전자 녹다운 실험을 통해 평가하였고, 면역 기능에 대한 영향은 T 세포 매개 세포독성 분석을 통해 조사하였다. 결과: TCGA 분석 결과, B7 계열 단백질은 다양한 암종에서 높은 수준으로 발현됨이 확인되었다. IR 또는 독소루비신 처리 후에는 다수의 세포주에서 노화된 암세포에서 B7 계열 단백질의 발현이 유의하게 상향 조절되었다. B7 계열 단백질의 고갈은 세포 노화 표현형을 변화시키지 않았으며, 이는 그것이 세포 노화의 조절에 직접 관여하지 않음을 시사한다. 기전적으로는 IR 유도 노화 암세포에서의 상향 조절이 후전사적 또는 후번역적 기전이 아니라 주로 전사 수준에서 발생하였다. 특히 B7 계열 단백질의 고갈은 노화된 암세포에 대한 T-세포 침윤과 세포독성 활성을 현저히 증가시켰으며, 이는 B7 계열 단백질의 상향 조절이 TIS에서 항종양 면역을 손상시킨다는 것을 보여준다. 결론: 본 연구는 B7 계열 단백질이 치료 유도성 노화 동안 면역억제의 핵심 조절자 역할을 한다는 점을 규명하였다. 이러한 상향 조절은 노화된 종양 세포가 T-세포 매개 면역 공격을 회피하도록 가능하게 한다. 따라서 B7 계열 단백질을 억제하는 것은 항-개선 면역을 회복하고 치료 성과를 향상시키는 전략을 제공할 수 있을 것이다. 인용 형식: Donghee Kang, Min-Ji Kim, Hyung Jung Hwang, Jeong Minwoo, Jong-Ho Cha, Jae-Seon Lee, . 치료 유도성 노화 암세포에서 B7 계열 단백질의 상향 조절이 면역 회피를 유도한다 [초록]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 4976.

반응성 종(RS)은 세포사멸 조절 및 면역 조절과 같은 생리적·병리적 과정에서 핵심 매개자로서, 생물학적 활동이 상황에 따라 특이적으로 나타나며 의생명 및 산업 응용 분야에서 큰 관심을 받고 있다. 플라즈마는 동시에 다양한 유형의 RS를 생성하고 그 조성을 유연하게 조절할 수 있어 RS 생성을 위한 강력한 접근법을 제공한다. 그러나 RS의 불안정성과 동적 반응성은 조성, 수율 및 생체활성에 대한 정밀한 제어를 제한하며, 특히 기존의 플라즈마 플랫폼에서는 주변 환경 노출이 재현성과 조절 가능성을 저해한다. 이에 본 연구에서는 미세유체 장치에 통합된 새로운 폐쇄형 마이크로플라즈마 플랫폼(CMP)을 제시하며, 반응성 산소종(ROS) 또는 반응성 질소종(RNS)이 풍부한 플라즈마 출력을 선택적이고 재현 가능하며 제어 가능하게 생성한다. CMP는 용액 조성, 특히 L-아르기닌의 가용성을 적용하고, 폐쇄된 미세유체 환경 내에서 안정적인 기체-액체 상호작용을 활용함으로써 ROS-우세 프로파일과 RNS-우세 프로파일 간을 견고하게 전환할 수 있다. 생물학적 검증 결과, ROS-우세 프로파일은 caspase-3 매개 아폽토시스를 유도한 반면, RNS-우세 프로파일은 RIP3 의존적 괴사성 세포사멸(necroptosis)을 유발하였으며, 이는 면역원성 세포사멸(ICD)의 한 형태이다. 특히 RNS 유도 괴사성 세포사멸은 ICD의 특징적 징후를 보였고, 이는 플랫폼이 항종양 면역 반응을 유도할 수 있는 잠재력을 시사한다. 실제로 P-Arg+ 배지는 종양이 이식된 면역능 보유 마우스에서 항종양 효능과 지속적인 보호 면역을 나타냈으며, 이는 anti-PD-1에 의해 추가로 강화되었다. 따라서, 우리는 다재다능한 CMP가 서로 다른 RS를 정밀하게 조율하여 정의된 세포사멸 프로그램을 유도함으로써, 고도화된 플라즈마 의생명 및 암 면역치료 분야에서의 전이 가능성을 입증한다고 믿는다.

기존의 항암화학요법과 방사선치료에 의해 유도되는 암 세포의 노화(senescence)는 증식이 제한되고 약물 내성이 있으며 노화 관련 분비표현형(senescence-associated secretory phenotype)이 나타나는 특징으로, 암 재발과 면역억제적 종양 미세환경 형성에 기여하는 요인으로 점차 인식되고 있다. 그러나 암 세포 노화와 항종양 면역 간의 관계는 여전히 충분히 규명되지 않았다. 본 연구에서 우리는 노화된 암세포가 전사(transcription) 및 당화(glycosylation)를 증진시켜 PD-L1 발현을 상향조절함을 보여준다. 또한 암 세포 노화 과정에서 PD-L1 당화를 조절하는 핵심 인자로 ribophorin 1을 규명하였다. ribophorin 1의 결핍은 ER-리소좀(ER-lysosome) 관련 분해 경로를 통해 PD-L1 수준을 유의하게 감소시켜, 노화된 암세포가 T세포 매개 살상에 더 취약해지게 한다. 더 나아가 ribophorin 1의 결핍은 PD-L1 수준을 낮추고 세포독성 T 림프구(CTL) 활성을 증가시켜 종양 성장을 억제한다. 또한 ribophorin 1을 표적화하거나 항-PD-1 치료를 적용하는 경우, 조사(irradiated)된 종양에서 노화된 암세포의 수가 효과적으로 감소하고 CTL을 활성화함으로써 암 재발이 억제된다. 이러한 결과는 치료 후 노화된 암세포가 T세포 면역을 회피하는 기전을 명확히 하며, 이는 암 재발에 기여함을 보여준다. 본 연구는 노화된 암세포를 표적화하는 치료 전략의 잠재력을 강조한다. 인용 형식: Hyun Jung Hwang, Donghee Kang, Jisoo Shin, Jonghun Jung, Soyeon Ko, Kyung Hee Jung, Soon-Sun Hong, Ji Eun Park, Myung Jin Oh, Hyun Joo An, Wen-Hao Yang, Young-Gyu Ko, Minji Choi, Jong-Ho Cha, Jae-Seon Lee. 치료 유도 노화 암세포는 ribophorin 1-의존적 경로를 통해 PD-L1 상향조절을 촉진함으로써 암에서 면역 회피를 돕는다 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 2556.

일반적인 화학요법 및 방사선치료로 유도되는 암 세포 노화(cancer senescence)는 증식 저하, 약물 저항성, 노화 관련 분비 표현형(senescence-associated secretory phenotype)을 특징으로 하며, 암의 재발과 면역억제적 종양 미세환경 형성에 기여하는 요인으로 주목받고 있다. 그러나 암 세노화와 항종양 면역 사이의 연관성은 아직 충분히 규명되지 않았다. 본 연구에서 우리는 노화된 암 세포가 전사와 당화(glycosylation)를 촉진함으로써 PD-L1 수준을 증가시킨다는 점을 입증한다. 또한 우리는 암 세노화 과정에서 PD-L1 당화를 조절하는 핵심 인자로 ribophorin 1을 규명하였다. ribophorin 1의 결핍은 ER-리소좀(ER-lysosome) 관련 분해 경로를 통해 상승된 PD-L1 수준을 감소시키며, 그 결과 노화된 암 세포의 T-세포 매개 살상에 대한 감수성이 증가한다. 일관되게, ribophorin 1의 결핍은 PD-L1 수준을 감소시키고 남성 마우스에서 세포독성 T 림프구 활성을 증가시켜 종양 성장을 억제한다. 더 나아가 ribophorin 1 표적 치료 또는 항-PD-1 치료는 방사선 조사된 종양에서 노화된 암 세포의 수를 감소시키고 세포독성 T 림프구의 활성화를 통해 암 재발을 억제한다. 이러한 결과는 암 치료 후 노화된 암 세포가 T-세포 면역을 회피하여 어떻게 암 재발에 기여할 수 있는지를 이해하는 데 핵심적인 통찰을 제공한다. 아울러 본 연구는 암 치료를 위해 노화된 암 세포를 표적화하는 치료적 가능성을 시사한다.