연구목표 ○ 최종목표: 심근병증의 새로운 발병 유전변이를 규명하고 exon island를 이용한 새로운 유전자 치료방법의 적용 가능성을 확인 ○ 세부목표: 상기 최종목표를 달성하기 위하여 아래와 같이 세부달성목표를 설정하겠음. (1) 분석 기반이 될 심근병증 환자 코호트 구성 (150명) 및 이식심장조직 확보 (14례) (2) NGS 및 long-read sequencing (LRS) 기반 심근병증 환자의 새로운 병인 유전변이 도출 (14례) (3) 유전자 교정 치료를 위한 환자 맞춤형 전략 수립 및 설계 (10례) (4) 환자유도만능줄기세포유래 심근세포 (Patient-specific iPSC-CM) 제작 및 치료효과 확인을 위한 유전자 조작 iPSC-CM 의 제작 및 평가 (4례) (5) 임상데이터 연계분석을 통한 유전적 변이에 대한 평가 (데이터베이스 1건) 연구내용 ○ (주관연구개발과제): 유전자 교정 치료 표적 변이 후보 탐색 및 유전자 교정 치료 효과 분석 • 연구개발 내용 1: 환자유래 iPSC의 심근세포 분화 및 표현형 확인 • 연구개발 내용 2: Long-read sequencing (LRS) 기반 심장이식환자에서 전사체 분석 • 연구개발 내용 3: In vitro splicing 판정 및 유전자 교정 후보 변이 선정 • 연구개발 내용 4: Exon island 기반 유전자 맞춤형 치료 전략수립 • 연구개발 내용 5: 유전자 교정 환자유래 iPSC의 확보를 위한 기반기술 구축 및 교정 완료된 iPSC 확보 • 연구개발 내용 6: 유전자 교정 전, 후 iPSC 유래 심근세포에서 유전자 교정 후 표현형 확인 ○ (공동연구개발과제): 심근병증 혈액/조직 확보를 위한 코호트 구축 • 연구개발 내용 1: 심근병증 코호트 구성 및 환자 조직 및 임상데이터베이스 구성 • 연구개발 내용 2: NGS 기반 유전자 분석 진행 • 연구개발 내용 3: 유전변이 데이터와 임상데이터 연계분석 기대효과 ○ 과학ㆍ기술적 기대효과 ‑ 대증적 치료에 그치는 현재 심근병증 치료에서 벗어나 유전자 수준에서 근치적 치료를 도입하는 맞춤형 정밀의료 기반 구축 ‑ 국내에서 대중화 되지 않은 LRS (Long-read sequencing) 기반의 심근병증 코호트를 구성하여 LRS 관련 기술의 대중화 선도 ‑ 환자유래 유도만능줄기세포의 정밀의료적 활용 가능성 확대 및 타 질병에서의 적용 가능성 타진 ○ 산업적, 사회적 기대효과 ‑ 심근병증 조기 진단 및 예방을 통한 사회 경제적 비용 절감 ‑ 심근병증 유전자 변이를 갖고 있는 가족 전체의 질병 예방 효과 ‑ 새로운 기전의 유전자 치료기법과 관련 특허 획득을 통한 경제적 부가가치 창출 ○ 효과적인 기초 - 임상연계 질환극복모델 제시 - 의과학 연구의 근본적인 목표라 할 수 있는 인류의 질환 극복을 위한 융합연구 제시 - 의과학 분야에서 효과적인 기초 - 임상연계 질환극복모델을 제시

연구목표: 심장이식을 시행하는 진행성 심부전 환자의 심근 조직에서 단백체 분석을 시행하고 TTN, MYBPC3, MYH7 등의 심근병증 원인 유전자 분석을 통하여‘심근병증 유전자 변이 – 단백체 변화 – 임상적 발현’의 기전을 규명하고, 좌심실의 기능 저하와 동반한 좌심방, 우심방, 그리고 우심실의 단백체 변화에 대한 총체적 분석을 통해 진행성 심부전으로 이행되는 데 결정적 역할을 하는 단백체 변화 및 그와 연관된 유전자 변이를 밝히며 이를 기반으로 유전자 치료에 대한 새로운 아이디어를 개발함 연구내용: *1차년도: 진행성 심부전 환자의 심근 조직 획득 및 유전자와 단백체 분석 인공 또는 생체 심장이식 시 적출된 심장조직의 샘플 획득 이식 환자의 혈액 또는 조직을 통한 유전자 변이 분석 심장조직의 부위별 총체적 단백체 분석 및 단백체 변화의 차이 검증 *2차년도: 원인 질환, 심근 손상 정도 및 유전자 변이에 따른 심근 조직 단백체 분석 원인 질환에 따른 심근 조직의 단백체 분석 및 차이 검증 심근 조직의 손상 정도에 따른 단백체 분석 및 차이 검증 유전자 변이에 따른 심근 조직의 단백체 발현 차이 분석 *3차년도: 심근 손상 원인 단백체와 관련된 유전자 변이 확인 및 임상적 연관성 규명 광범위한 심근 손상과 관련된 단백체 변화와 유전자 변이의 관계를 총체적 규명 유전자 변이와 단백체 변화에 따른 임상 양상의 차이 확인 광범위한 심근 손상 및 급사 등의 고위험 임상 양상과 연관된 유전자 변이 규명 기대효과 ○ 진행성 심부전의 원인인 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 그리고 비후성 심근병증의 병태생리를 이해함에 있어, 심장의 해부학적 구조에 따른 단백체의 차이를 밝히게 되고, 심근 손상의 변화 과정에 따른 단백체 발현의 차이 및 추가적인 유전자 변이에 대한 연관성 분석을 통하여 임상 양상 및 예후와의 상관관계를 규명하고 차후 유전자 치료의 초석을 다질 수 있음 ○ 진행성 심부전으로 이행되는 유전자변이-단백체변화-임상양상의 축을 밝혀낼 수 있으며 이는 특정 단백체 또는 유전자를 표적으로 하는 새로운 예측 모델 및 치료 기술 개발에 응용될 수 있고, 향후 혁신적인 경제, 산업적 부가가치를 창출 할 수 있을 것으로 기대함

연구목표: - 최종 목표 불인성 협심증 환자에서 이동형 증진된 체외 역박동 장비 (MECP)의 안전성과 유효성을 증명하는 것을 목표로 함 - 세부 목표 불인성 협심증 환자에서 MECP의 안전성 (하지 통증 등)을 증명하는 것을 목표로 함. 불인성 협심증 환자에서 MECP의 유효성 (협심증 강도 감소 등)을 증명하는 것을 목표로 함. - 성과활용목표 불인성 협심증 환자에서 MECP 장비의 안전성과 유효성을 증명하여, MECP의 임상 근거를 창출하고, 기존 해외 장비를 대체하고, 추후 국산의료기기인 MECP의 해외 시장 진출의 근거 확보를 목표로 함. 연구내용: ○ 1차 연도 ① 개발 목표 - 주관기관(연세대학교 의과대학): 임상연구 준비 및 환자 등록 시작 - 참여기관 1(계명대학교 의과대학): 임상연구 준비 및 환자 등록 시작 ② 개발 내용 및 범위 - 주관기관(연세대학교 의과대학) ◦ 임상연구 계획 수립 및 IRB 연구 계획서 제출 ◦ IRB 연구 계획 승인 후, 연구에 참여한 환자들의 안전성을 보장하기 위해 보험에 가입할 예정임 ◦ 등록된 IRB 계획서를 기반으로 CRIS 등록과 clinicaltrials.gov 등록을 시행 ◦ CRIS 등록 등을 완료한 후 임상연구 환자 등록을 시작할 예정임. ◦ 임상연구 환자 등록 10% 완료 - 참여기관 1(계명대학교 의과대학): ◦ 주관기관에서 IRB 승인을 획득한 IRB 최종 계획서를 이용하여 IRB 연구 계획서 제출 ◦ IRB 승인을 획득 후 보험 가입을 진행 후, 환자 등록을 시작할 예정임. ○ 2차 연도 ① 개발 목표 - 주관기관(연세대학교 의과대학): 임상연구 환자 등록 50% 완료 - 참여기관 1(계명대학교 의과대학): 임상연구 환자 등록 50% 완료 ○ 3차 연도 ① 개발 목표 - 주관기관(연세대학교 의과대학): 임상연구 등록 완료 및 연구 결과 분석 - 참여기관 1(계명대학교 의과대학): 임상연구 등록 완료

연구목표: 임피던스 기반의 심부전 증상 측정에 대한 센서 요소기술연구 및 임상적용에 대한 모니터링 시스템 개발 -임피던스에 의한 심부전 측정을 위한 전임상 시나리오 및 센서 요소기술연구 - 이식형 생화학적/물리적 정보 센싱 핵심블록 개발 - 인체이식형 임피던스 진단 시스템 및 분석 연구 연구내용: •전임상 시험기준 및 예상 시나리오 •이식 위치선정 및 형태 연구 •임피던스 연속 모니터링 연구 - 임상시험을 위한 IRB 기준 마련 및 신청 - 재료 및 재질별 독성실험 - 인체 임상 시나리오 및 최적의 시술법 개발 - 인체 이식형 시스템 플랫폼 프로토타입 개발 - 이식형 피하 임피던스 연속 모니터링 시스템 개발 - 질환타켓 센서시스템 전임상시험 기대효과: - 전임상시험 결과를 바탕으로 임상 시험으로의 진입 • 본 과제를 통해 확인 되는 심부전 예측시스템에 대한 결과를 바탕으로 사람을 대상으로 하는 임상 시험 실시 예정 - 연구논문 발표 및 홍보 • 본 연구는 심부전 환자의 건강관리 능력을 한 단계 높여주는 시스템으로 만성심부전 환자의 위급상황에 대한 대처 및 생존율을 크게 높여줄 것으로 판단됨 • 본 연구 자료의 홍보는 새로운 다수의 만성 심부전 환자들에게 큰 도움을 줄 것으로 예상되며, 의료기기 관련 기업들에게 새로운 시장을 창출할 것임 - 원격진로 시대에 대한 대비 • ICT 기기와의 연동을 통해 만성심부전 환자에 대한 원격 데이터 전송을 지원하게 되면 병의원으로의 접근성이 어려운 환자들에 대한 다양한 서비스를 제공할 수 있을 것임 • 향후 다가오게 될 미래사회의 의료기술에 대한 효율적인 시스템을 제공할 것임