선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)는 널리 사용되는 항우울제 계열이다. 이들 약물의 주요 작용 기전은 세로토닌 수송체(serotonin transporter, SERT 또는 SLC6A4)의 억제에 관여한다. 세로토닌 수송체의 억제 외에도, SSRIs는 Ca 2+ -활성화 염화물 채널(calcium-activated chloride channels, CaCCs)을 포함하여 다양한 이온 채널을 조절한다. 최근 anoctamin(ANOs)은 염화물 채널의 후보로 여겨지는(fputative) 한 계열로 확인되었다. 여러 연구 집단은 ANO6이 세포 내 Ca 2+ 수준을 증가시켜 수 분의 지연 후 활성화되며 바깥으로 정류하는(outward-rectifying) Cl − 전류를 생성한다고 보고하였다. 그러나 염화물 전류의 매우 느린 활성화가 일어나는 이유는 아직 설명되지 않았다. 본 연구에서는 whole-cell patch-clamp 기법을 사용하여 HEK293 세포에서 발현시킨 클로닝된 인간 ANO6에 대해 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린을 포함한 SSRIs가 미치는 영향을 조사하였다. ANO1에 대한 억제 효과와는 달리, SSRIs는 농도 의존적으로 ANO6 전류의 활성화 지연 시간을 감소시켰고, ANO6 Ca 2+ 의존적 활성화로 인해 나타나는 정점(peak) 전류의 크기를 약간 증가시켰다. 그러나 inside-out patch-clamp 기법으로 세포 막을 절제하여 확인한 결과, ANO6 전류는 SSRIs에 의해 억제되는 것으로 나타났다. ANO6 활성화의 지연 시간 감소에 대한 정확한 기전은 설명되지 않았지만, SSRIs는 간접 경로를 통해 ANO6 활성화에 관여할 수 있다. ANO6 채널은 여러 생리적 효과에 관여한다. 따라서 본 연구는 SSRIs의 치료 작용과 부작용을 더 잘 이해하는 데 기여할 수 있을 것이다. 재원 지원: 본 연구는 한국연구재단(National Research Foundation of Korea, NRF, NO 2011-0014404)의 지원을 받았다.

배경 및 목적: 폐동맥 고혈압(PAH)은 진행성 폐동맥 폐색으로 특징지어지는 생명을 위협하는 질환이며, 궁극적으로 사망에 이를 수 있다. 현재 사용 가능한 치료는 다양하지만, 어떤 단일 치료도 질병 과정을 되돌릴 수는 없으나 어느 정도의 임상적 이득은 있을 수 있다. 본 연구는 서로 다른 작용 기전을 갖는 심바스타틴과 실데나필의 단독 및 병용 치료를 단일사염화물(monocrotaline, MCT) 유발 PAH에서 조사하기 위해 설계되었다. 재료 및 방법: [정정] 쥐를 무작위로 생리식염수(대조군, n=8) 또는 MCT 처리(n=32)군으로 배정하였다. MCT 처리 쥐를 차량(vehicle), 심바스타틴(2 mg/kg/day), 실데나필(25 mg/kg/day), 그리고 심바스타틴과 실데나필의 병용군(n=8, 각각)으로 무작위 배정하였다. 3주 후 혈역학적 연구와 폐소동맥의 조직학적 변화를 측정하였다. 증식성 세포핵 항원(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)과 내피성 산화질소 합성효소(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)에 대한 Western blot을 수행하였다. 결과: 수축기 우심실 압력은 MCT군에 비해 단독요법군(심바스타틴 및 실데나필)과 병용군에서 유의하게 감소하였다(p<0.05). 우심실 비대와 폐소동맥의 중막 두께는 단독 및 병용 치료 모두에서 유의하게 완화되었다(p<0.05). 그러나 병용 치료는 단독요법에 비해 추가적인 이득을 제공하지 못하였다. 폐 조직에서 변화된 PCNA 또는 eNOS는 단독요법 또는 병용요법에 의해 정상화되었다. 결론: 본 연구의 결과는 심바스타틴 또는 실데나필이 MCT 유발 PAH에서 치료 잠재력을 가질 수 있음을 시사하나, 이 두 약물의 병용 치료는 본 연구에서 더 큰 이점을 보이지 못하였다.

랫드 골육종 세포 ROS 17/2.8에서 Na+/H+ 교환체 조절 인자-1(NHERF1)의 발현이 부갑상선호르몬(PTH) 제1형 수용체(PTH1R)의 분포, 동역학, 신호전달 특성에 미치는 영향을 연구하였다. NHERF1은 PTH1R의 세포내 소기관 분포에 극적인 영향을 주었으며, 수용체를 세포골격 섬유와 매우 근접한 위치에 있는 원형질막 영역으로 상당 부분 재배치하도록 촉진하였다. NHERF1이 PTH1R 및 세포골격과 직접 상호작용하는 것이 이러한 효과에 필요하였는데, 이는 1) NHERF1 결합을 손상시키는 PTH1R 돌연변이 및 2) PTH1R 또는 세포골격에 대한 NHERF1 결합을 손상시키는 NHERF1 돌연변이에 의해 소실되었다. NHERF1은 PTH1R의 확산을 유의하게 감소시켰으며, 이 기전 역시 NHERF1이 PTH1R 및 세포골격과 직접 연관되는 데 의존하였다. NHERF1은 리간드 의존적 cAMP 생성량을 유의하게 증가시켰고, 리간드 의존적인 세포내 칼슘의 상승을 유도하였다. 칼슘에 대한 이러한 효과는 칼슘 흡수의 증가에 기인하였는데, 이는 칼슘 채널 억제제 처리 및 배지에 EGTA를 첨가함으로써 차단되었다. 이러한 칼슘 효과는 단백질 키나아제 A 억제에 의해 소실되었으나, 포스폴리파제 C 억제는 영향을 미치지 않았다. 이러한 분석을 바탕으로, ROS 세포에서 NHERF1의 존재는 cAMP 매개 기전을 통해 국소적인 단백질 키나아제 A 의존성 칼슘 채널 활성화를 포함하는 방식으로 PTH 의존적 칼슘 신호전달을 유도한다고 제안한다.