초록 배경: EGFR 변이 비소세포폐암(NSCLC)에서 1차(1L) EGFR-TKI 치료 후 진행이 발생한 경우, T790M 내성 변이의 검출은 3세대 EGFR-TKI를 안내하는 데 결정적으로 중요하다. 기관지 세척액(BWF) 디지털 드롭렛 PCR(ddPCR)은 혈장보다 검출을 개선할 수 있으나, 그 임상적 유용성과 예후(outcome)는 명확히 규명될 필요가 있다. 방법: Leclaza IIT 020은 개방형, 다기관, 단일군, 탐색적 연구로서, 1L EGFR-TKI에서 진행한 진행성 NSCLC 환자 중 BWF에서 ddPCR 기반 T790M 검사를 위해 기관지경을 시행하고, 쌍을 이룬 혈장과 함께 평가한 환자를 대상으로 하였다. 주요 적격 기준은 1L EGFR-TKI 실패 및 ddPCR로 기관지 세척액에서 확인된 T790M 양성이었다. BWF T790M 양성 환자는 1일 1회 lazertinib 80 mg을 투여받았다. 주요 평가변수는 객관적 반응률(ORR)이었고, 이차 평가변수로 무진행생존기간(PFS), 질병조절률(DCR), 그리고 양식(modality) 간 상관성에 대한 기술적(concordance) 분석을 포함하였다. 결과: 연속적으로 검사된 26명의 환자 중 BWF T790M은 10명(38.5%)에서 양성, 16명에서 음성이었다. BWF 양성군과 음성군의 기저 인구학적 특성은 통계적으로 유사했으며(중앙값 연령 72.5세 [IQR 66.0–77.8]; 여성 76.9%), 대부분 진단 당시 4기 질환(92.3%)이었고, 이전에 afatinib 노출력이 있는 경우가 약 65%였다. 흡연력 및 동반질환 양상 또한 군 간 유사하였다. 양식에 따른 검출률은 다음과 같았다: ddPCR 신호가 검출된 혈장은 6/26명(23.1%)이었으나, 모든 혈장 시료는 임상 보고 기준 역치(threshold) 미만으로 보고 가능한 경우는 0/26명이었다(0/26 reportable). BWF에서는 10/26명(38.5%)이었다. 상관성 분석에서는 종양 초기 유전자형 분석(initial tumor genotyping)과 비교할 때 BW에서 더 높은 일치도가 관찰되었고, 혈장과는 중등도의 일치도가 확인되어, 혈장이 음성이거나 역치 미만인 경우 기관지 채취가 추가 수율을 제공함을 지지하였다. BWF T790M 양성 환자 10명은 lazertinib을 투여받았으며, 최선 전체 반응(best overall response)은 부분반응 5명(50.0%), 안정질환 4명(40.0%), 진행질환 1명(10.0%)으로, ORR은 50.0%, DCR은 90.0%였다. 중앙 PFS는 12.8개월(95% CI, 6.1–산정불가)이었고, 6개월 및 12개월 PFS는 각각 72.7%와 61.4%였다. 중앙 추적관찰기간은 9.4개월(95% CI, 3.7–12.4)이었다. 결론: 1L EGFR-TKI에서 진행한 환자에서 BWF에 대한 ddPCR은 임상적으로 보고 가능한 혈장 검사보다 T790M을 더 자주 검출하며, lazertinib에서 유리한 예후를 달성하는 후보자를 풍부하게 한다(ORR 약 50.0%, 중앙 PFS 약 12.8개월). BWF 검사는 특히 흉외(extra-thoracic) 질환 부담이 제한적인 환자에서, 혈장이 음성이거나 역치 미만일 때 실제적인 치료 단계 상향(escalation) 경로를 제공한다. 더 큰 코호트에서의 전향적 검증이 필요하다. 인용 형식: Chi Young Kim, Se Hyun Kwak, Eun Hye Lee, Sang Hoon Lee, Eun Young Kim, Yoon Soo Chang. 기관지 세척액에서 EGFR T790M 변이의 검출과 1차 EGFR-TKI 실패 후 T790M 양성 NSCLC 환자에서 lazertinib의 치료 효능: 개방형, 다기관, 단일군 탐색적 연구 [초록]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(8_Suppl):Abstract nr CT249.

초록 배경: 골수계 세포에서 발현되는 트리거링 수용체(Triggering receptor expressed on myeloid cells, TREM2)는 면역 신호 전달의 허브로서 병적 상태에서 손상된 조직에서 유래하는 광범위한 리간드를 감지하고 상호작용한다. TREM2가 면역 억제적 환경을 형성하는 데 있어 다양한 역할을 수행함에도 불구하고, 종양 미세환경(TME), TREM2 및 이들의 상호작용에 대한 화학요법의 영향은 충분히 확립되어 있지 않다. 본 연구에서는 폐 종양 미세환경(폐 TME, Tu) 내 TREM2(+) Mφ의 특성을 규명하고, 폐 선암(LUAD)에서 화학요법이 면역 역학에 미치는 영향을 중심으로 살펴보고자 하였다. 방법: 정상처럼 보이는 폐 조직(NL)과 Tu에서 Mφ 아형 클러스터의 수 및 분포의 변화를 오픈소스 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq) 데이터셋과 폐암 유도 Kras-G12D 마우스 조직에 대한 면역형광 염색을 통해 확인하였다. TREM2 발현에 영향을 미치는 임상적 지표는 TCGA-LUAD 및 -LUSC 데이터셋을 이용해 탐색하였고, THP1 세포를 M0, M1 및 M2로 분화시켜 항암제 및 세포사멸 세포가 Mφ에 미치는 영향을 관찰하였다. 결과: LUAD 데이터셋에 대한 scRNA-seq 분석에서 Mφ는 폐 TME를 구성하는 두 번째로 풍부한 세포 집단이었으며, Tu에서 Mφ의 비율은 NL에 비해 감소하였다. Tu의 Mφ 아형 클러스터 중 Tu에서 특이적으로 증가하는 한 클러스터는 TREM2를 포함하여 세포사멸 세포 제거(apoptotic cell clearance) 관련 유전자 세트의 풍부화(enrichment)를 보였다. 폐암 유도 Kras-G12D 마우스에서 NL에 비해 Tu는 M2 비율의 증가를 보였고, TREM2의 과발현 및 단핵구 화학주성(monocyte chemotaxis) 유전자 세트의 풍부화와 함께 간질(interstitial) Mφ의 특성을 나타내었다. TCGA-LUAD에서 고 TMB(high TMB) 군은 낮은 TREM2 발현을 보였으며, cisplatin 처리된 Kras-G12D 마우스 Tu에서는 Tu 내 TREM2(+) M2의 비율이 감소하여, M2에서의 TREM2 발현이 cisplatin 처리 자체 또는 Tu에서의 활성 면역에 의해 억제됨을 시사하였다. 또한 THP-1 세포를 M0, M1 또는 M2 상태로 분화시킨 뒤 cisplatin 처리 A549-GFP 세포 또는 cisplatin 단독을 첨가하여 TREM2 발현에 대한 영향을 관찰할 예정이다. 결론: 종양으로 인한 폐 면역환경의 변화뿐 아니라, 항암 치료는 TME에서 TREM2(+) Mφ 분율의 감소라는 측면에서 M2의 특성을 변화시킨다. TREM2가 종양 면역환경에서 중추적 억제 역할을 수행한다는 점을 고려할 때, TREM2 표적 제제의 개발 과정에서 항암 화학요법 제제의 효과를 고려해야 한다. 인용 형식: Yoon Jin Cha, Min Kyung Park, Yoon Soo Chang. 화학요법 제제, cisplatin은 LUAD의 TME에서 TREM2(+) M2 대식세포의 비율에 영향을 미친다 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 171.

초록 배경: 특정 약물에 대해 좋은 반응을 보이는 하위군을 조사하여 치료 바이오마커를 찾고자 한 시도는 암 분야에서 종종 의미 있는 결과를 도출해 왔다. 흡연자의 폐 선암종은 비흡연자의 폐 선암종보다 면역 관문 억제제(ICI)에 대해 일관되게 더 유리한 반응을 보이는 것으로 나타났다. 흡연자와 비흡연자의 폐암에서 선천 면역 종양 미세환경(TME)을 구성하는 대식세포(Mϕ)와 수지상세포(DC)를 비교함으로써, TME의 차이와 ICI에 대한 치료 반응을 예측하는 바이오마커를 규명하고자 하였다. 방법: 현재 흡연자 및 평생 비흡연자의 폐암의 염증성 TME를 종양 및 인접한 정상으로 보이는 폐조직(Tu 및 NL; 이후 약칭)에 대한 단일세포 RNA 염기서열분석(scRNA sequencing)으로 탐색하고, 형광면역염색(IF), 면역조직화학(IHC) 및 공개 데이터셋으로 이를 검증하였다. 결과: 비흡연자의 폐에 비해 흡연자의 폐에서는 선천 면역에 관여하는 세포 집단의 비율이 증가했으며, 증가한 세포 집단은 대부분 Mϕ였고 이는 NL에서 풍부하게 나타났다. 해당 개체에서 NL에 존재하는 Mϕ의 수를 분모로 하여 계산했을 때, 흡연자의 Tu는 비흡연자의 Tu보다 Mϕ의 비율이 더 낮았다. Mϕ와 DC를 추가로 세분화한 결과, 조직 내 상주(resident) 세포 집단으로의 초기 분화를 반영하는 FCN1-mono 및 CD163-LGMN Mϕ와 mo-DC, cDC2, pDC가 Tu에서 유의하게 풍부하게 나타났다. 그중 pDC는 기능적으로 분화된 조직 상주 세포로서 흡연자와 비흡연자 간에 서로 다른 조직 분포 양상을 보였으며, 두 환자군 간 ICI에 대한 치료 반응 차이의 원인 중 하나로 추정되었다. pDC의 분포 차이는 항-LILRA4 및 항-TLR9 항체를 이용한 IHC 염색으로 추가 검증되었고, pDC는 흡연자의 TME에서 유의하게 풍부하였다. LSL-Kras G12D 마우스 모델에서 이온화 방사선 또는 시스플라틴 치료 직후 폐암 주위 또는 폐암 내에서 TLR9 발현이 유의하게 증가하는 것이 관찰되었다. TCGA-LUAD 데이터셋의 생존 분석에서 IRF4 및 TLR9와 같은 pDC 마커를 과발현하는 환자들은 연령, 성별 및 흡연 여부를 일치시킨 대조군보다 더 우수한 임상적 예후를 보였다. TLR9 발현을 기준으로 상위 25%와 하위 25% 집단 간 TMB 차이를 비교했을 때, 상위 집단에서는 5.81/Mb, 하위 집단에서는 4.36/Mb로 나타나 유의한 차이를 보였다. 결론: pDC는 비흡연자에 비해 흡연자 TME에서 두드러지게 증가하는 선천 면역 세포 집단이며, pDC의 증가는 비흡연자보다 흡연자에서 ICI에 대해 더 유리한 반응을 보이는 폐암의 요인 중 하나일 수 있음을 시사한다. 이러한 결과는 pDC 시그니처가 ICI에 대한 반응을 예측하는 바이오마커로 개발될 수 있으며, pDC의 수를 증가시키거나 그 활성도를 높이면 ICI 치료 예후를 개선할 수 있음을 제안한다. 인용 형식: Eun Young Kim, Yoon Jin Cha, Yong Jun Choi, Min Kyung Park, Yoon Soo Chang. 흡연자 TME에서 흔한 형질세포양 수지상세포(plasmacytoid dendritic cells; pDC)는 LUAD의 양호한 예후 및 치료 반응과 연관된다. [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 4467.

서론: 흡연력이 있는 폐암에서 면역관문억제제(ICI)를 포함한 치료에 대한 유리한 반응이 일관되게 보고되어 왔다. 종양미세환경(TME)이 ICI에 대한 치료 반응에 관여할 수 있으므로, 흡연 상태가 다른 폐암의 TME를 조사하고자 하였다. 방법: 현재 흡연자와 비흡연자(never smokers)에서 폐선암(LUAD) 조직(Tu) 및 인접한 정상으로 보이는 폐 조직(NL)을 단일세포 RNA 시퀀싱과 면역형광 및 면역조직화학적 염색으로 조사하였다. 확인된 바이오마커의 임상적 함의는 오픈소스 데이터셋을 사용하여 검증하였다. 결과: -test). 결론: 흡연자의 폐암 TME에서 pDC가 증가하며, DNA 손상 유발 치료에 대한 pDC의 반응은 ICI를 포함한 병용요법에 유리한 환경을 조성할 수 있다. 이러한 결과는 활성화된 pDC 집단의 증가를 유도하는 R&D가 폐암에서 ICI를 포함한 치료의 치료 효과를 향상시키기 위해 지속적으로 요구됨을 시사한다.

카르시노배아성 항원 관련 세포부착분자(CEACAM) 계열 단백질 중 CEACAM6는 CEACAM5에 비해 상대적으로 덜 주목받았으며, 폐암에서의 존재와 역할은 largely unknown이다. 단일 세포 RNA 염기서열분석 데이터셋에 CellphoneDB를 적용한 결과, 폐암 세포에서 과발현되는 CEACAM6 분자들 간 동종상호작용(homophilic interactions)이 매우 유의한 것으로 나타났다. CEACAM6는 폐 선암의 80.1%에서 과발현되었고, 이러한 과발현은 비흡연력 및 활성화 EGFR 돌연변이와 유의한 관련이 있었다. 환자 예후에 대한 CEACAM6 과발현의 영향을 TCGA-LUAD 데이터셋을 사용하여 평가하였으며, 병기, 연령, 성별 및 pack-years를 일치시킨 경우 CEACAM6 과발현군은 대조군에 비해 더 짧은 전체 생존기간을 보였다. 세포배양 상등액에 대한 면역블로팅과 사람 유래 물질에 대한 ELISA 결과, 대부분의 CEACAM6는 암세포 표면에 존재하며, 치밀한 종양 미세환경(crowded tumor microenvironment)에서 다른 암세포와 상호작용하는 것으로 시사되었다. CEACAM6 처리 시 세포막에서 CEACAM6 동종상호작용이 나타났고, Src-FAK 경로의 활성화를 통한 anoikis 억제가 유도되었다. 암세포막에서 CEACAM6 또는 그 동종상호작용을 억제하는 것은 폐암에 대한 또 다른 치료 전략을 제공할 수 있다.

동아시아 LUAD 좌위 10q25.2. Wnt/β-catenin의 효과인자로서의 역할과 일관되게 TCF7L2는 폐선암 세포 성장에 유의한 영향을 보였다. 본 연구의 데이터는 폐암의 병인에 기여하는 폐의 폐포 세포에서 특히 기인한, 상황 특이적 취약성 유전자들을 부각하였다.

다기관 섬모세포에서 대체 스플라이싱(alternative splicing)을 통해 폐암 위험이 조절된다. 이러한 동형이성체(isoform) 수준의 자원은 세포 유형 특이적 이성질체 조절과 폐의 형질 및 질병에 대한 기여에 대한 이해를 한층 진전시킨다.

초록 배경: 폐암은 전 세계적으로 가장 흔하면서도 생명을 위협하는 암 중 하나이다. 유전적 요인은 흡연자와 비흡연자 모두에서 폐암 위험에 기여하며, 전장유전체 연관 연구(genome-wide association studies, GWAS)는 다양한 집단에서 50개 이상의 유전체 자리(loci)를 확인하였다. 발현 정량형질좌위(expression quantitative trait loci, eQTL) 및 스플라이싱 QTL(splicing QTL, sQTL) 분석은 GWAS 신호에 기여하는 유전자 또는 전사체 동형(isoform) 수준 조절에 대한 구별되는 유전적 효과를 밝혀 표적 유전자를 규명하고 병인(etiology)을 해명하는 데 활용될 수 있다. 그러나 벌크 조직에 대한 단독염기서열(short-read) 시퀀싱을 이용한 기존 sQTL 연구는 종양형성에 기여하는 전장(full-length) 및 새로운 동형 또는 세포유형-특이적 스플라이싱 사건을 충분히 포착하지 못한다.방법: 우리는 단일세포 장독(긴 판독, long-read) RNA 시퀀싱을 이용하여, 129명의 비(非)흡연 한국 여성에서 전사체 동형 수준의 폐 세포 아틀라스를 제시한다. 폐암이 기원하는 상피세포는 FACS 정렬로 농축하였다. 각 폐 세포 유형의 동형 시그니처는 차등 분석(differential analysis)으로 확인하였다. 우리는 pseudo-bulk 카운트에 대해 jaxQTL의 음이항(negative binomial) 모형을 사용하여 동형 수준 QTL(isoQTLs)을 매핑하였다. 또한 GWAS와의 공공선화(colocalization) 및 전사체 전반 연관 연구(transcriptome-wide association study, TWAS)를 수행하여 감수성(susceptibility) 동형을 우선순위화하였다.결과: 총 360,133개의 폐 세포에서 325,865개의 전장 동형을 확인하였으며, 이 중 83%는 GENCODE v32에 주석(annotated)되지 않은 신규 동형이었다. 우리는 37개 폐 세포 유형의 동형 수준 시그니처를 확인하였고, 차등 동형의 67.2%가 유전자 수준에서의 차이보다 더 큰 차이를 보였다. 동형-QTL(isoQTLs)로 확인된 결과는 벌크 조직 기반 sQTL 연구에서 보고되지 않았던 유전자를, 세포유형-특이적이며 주석되지 않은 동형에 기인하여 규명하였다. 바코드 일치(barcode-matched) 단독염기서열 발현 데이터와 비교했을 때, 동일한 세포 유형에서 isoQTL의 46%는 eQTL과 공공선화하지 않았다. 일관되게, isoQTL은 스플라이싱 및 후성적 조절(post-transcriptional regulation)과 관련된 기능적 요소들에서 뚜렷하게 풍부하게 나타났다. 폐암 및 특성(trait) GWAS 신호와의 isoQTL 공공선화를 통해 후보 동형이 지목되었으며, 이 중 69%는 유전자 수준에서 이전에 보고되지 않았다. 또한 GWAS와 공공선화된 동형의 71%는 PPIL6-207을 포함하여 eQTL과 독립적이었으며, PPIL6-207은 폐암에 해당한다. 조상(ancestry)이 일치한 폐 선암종(adenocarcinoma)에서의 TWAS는 역치 미만(sub-threshold) GWAS 영역에서 12개의 동형을 확인하였고, 이들에는 계통(lineage) 또는 세포유형-특이적 유전자들이 포함되어 있었다.결론: 우리는 단일세포 장독 시퀀싱을 통해 동형 수준의 폐 세포 아틀라스를 구축하고, 세포유형-특이적이며 eQTL과 독립적인 isoQTL을 확인하였다. 이러한 동형 수준 자원은 세포유형-특이적 동형 조절과 이것이 폐암 및 질환에 기여하는 바에 대한 이해를 진전시킨다. 인용 형식: Bolun Li, Thong Luong, Elelta Sisay, Jinhu Yin, Zixuan Zhang, Ju Hye Shin, Jinyoung Byun, Yoon Soo Chang, Maria Teresa Landi, Nat Rothman, Erping Long, Qing Lan, Christopher I. Amos, Tongwu Zhang, Jianxin Shi, Nicholas Mancuso, Haoyu Zhang, Jin Gu Lee, Eon Young Kim, Jiyeon Choi. 폐 세포의 단일세포 전장 전사체는 eQTL을 넘어 동형 조절에 대한 유전적 효과를 드러낸다 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 5924.

초록 배경: EGFR 변이 비소세포폐암(NSCLC)에서 1차(1L) EGFR-TKI 치료 후 진행이 발생한 경우, T790M 내성 변이의 검출은 3세대 EGFR-TKI를 안내하는 데 결정적으로 중요하다. 기관지 세척액(BWF) 디지털 드롭렛 PCR(ddPCR)은 혈장보다 검출을 개선할 수 있으나, 그 임상적 유용성과 예후(outcome)는 명확히 규명될 필요가 있다. 방법: Leclaza IIT 020은 개방형, 다기관, 단일군, 탐색적 연구로서, 1L EGFR-TKI에서 진행한 진행성 NSCLC 환자 중 BWF에서 ddPCR 기반 T790M 검사를 위해 기관지경을 시행하고, 쌍을 이룬 혈장과 함께 평가한 환자를 대상으로 하였다. 주요 적격 기준은 1L EGFR-TKI 실패 및 ddPCR로 기관지 세척액에서 확인된 T790M 양성이었다. BWF T790M 양성 환자는 1일 1회 lazertinib 80 mg을 투여받았다. 주요 평가변수는 객관적 반응률(ORR)이었고, 이차 평가변수로 무진행생존기간(PFS), 질병조절률(DCR), 그리고 양식(modality) 간 상관성에 대한 기술적(concordance) 분석을 포함하였다. 결과: 연속적으로 검사된 26명의 환자 중 BWF T790M은 10명(38.5%)에서 양성, 16명에서 음성이었다. BWF 양성군과 음성군의 기저 인구학적 특성은 통계적으로 유사했으며(중앙값 연령 72.5세 [IQR 66.0–77.8]; 여성 76.9%), 대부분 진단 당시 4기 질환(92.3%)이었고, 이전에 afatinib 노출력이 있는 경우가 약 65%였다. 흡연력 및 동반질환 양상 또한 군 간 유사하였다. 양식에 따른 검출률은 다음과 같았다: ddPCR 신호가 검출된 혈장은 6/26명(23.1%)이었으나, 모든 혈장 시료는 임상 보고 기준 역치(threshold) 미만으로 보고 가능한 경우는 0/26명이었다(0/26 reportable). BWF에서는 10/26명(38.5%)이었다. 상관성 분석에서는 종양 초기 유전자형 분석(initial tumor genotyping)과 비교할 때 BW에서 더 높은 일치도가 관찰되었고, 혈장과는 중등도의 일치도가 확인되어, 혈장이 음성이거나 역치 미만인 경우 기관지 채취가 추가 수율을 제공함을 지지하였다. BWF T790M 양성 환자 10명은 lazertinib을 투여받았으며, 최선 전체 반응(best overall response)은 부분반응 5명(50.0%), 안정질환 4명(40.0%), 진행질환 1명(10.0%)으로, ORR은 50.0%, DCR은 90.0%였다. 중앙 PFS는 12.8개월(95% CI, 6.1–산정불가)이었고, 6개월 및 12개월 PFS는 각각 72.7%와 61.4%였다. 중앙 추적관찰기간은 9.4개월(95% CI, 3.7–12.4)이었다. 결론: 1L EGFR-TKI에서 진행한 환자에서 BWF에 대한 ddPCR은 임상적으로 보고 가능한 혈장 검사보다 T790M을 더 자주 검출하며, lazertinib에서 유리한 예후를 달성하는 후보자를 풍부하게 한다(ORR 약 50.0%, 중앙 PFS 약 12.8개월). BWF 검사는 특히 흉외(extra-thoracic) 질환 부담이 제한적인 환자에서, 혈장이 음성이거나 역치 미만일 때 실제적인 치료 단계 상향(escalation) 경로를 제공한다. 더 큰 코호트에서의 전향적 검증이 필요하다. 인용 형식: Chi Young Kim, Se Hyun Kwak, Eun Hye Lee, Sang Hoon Lee, Eun Young Kim, Yoon Soo Chang. 기관지 세척액에서 EGFR T790M 변이의 검출과 1차 EGFR-TKI 실패 후 T790M 양성 NSCLC 환자에서 lazertinib의 치료 효능: 개방형, 다기관, 단일군 탐색적 연구 [초록]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(8_Suppl):Abstract nr CT249.

초록 배경: 골수계 세포에서 발현되는 트리거링 수용체(Triggering receptor expressed on myeloid cells, TREM2)는 면역 신호 전달의 허브로서 병적 상태에서 손상된 조직에서 유래하는 광범위한 리간드를 감지하고 상호작용한다. TREM2가 면역 억제적 환경을 형성하는 데 있어 다양한 역할을 수행함에도 불구하고, 종양 미세환경(TME), TREM2 및 이들의 상호작용에 대한 화학요법의 영향은 충분히 확립되어 있지 않다. 본 연구에서는 폐 종양 미세환경(폐 TME, Tu) 내 TREM2(+) Mφ의 특성을 규명하고, 폐 선암(LUAD)에서 화학요법이 면역 역학에 미치는 영향을 중심으로 살펴보고자 하였다. 방법: 정상처럼 보이는 폐 조직(NL)과 Tu에서 Mφ 아형 클러스터의 수 및 분포의 변화를 오픈소스 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq) 데이터셋과 폐암 유도 Kras-G12D 마우스 조직에 대한 면역형광 염색을 통해 확인하였다. TREM2 발현에 영향을 미치는 임상적 지표는 TCGA-LUAD 및 -LUSC 데이터셋을 이용해 탐색하였고, THP1 세포를 M0, M1 및 M2로 분화시켜 항암제 및 세포사멸 세포가 Mφ에 미치는 영향을 관찰하였다. 결과: LUAD 데이터셋에 대한 scRNA-seq 분석에서 Mφ는 폐 TME를 구성하는 두 번째로 풍부한 세포 집단이었으며, Tu에서 Mφ의 비율은 NL에 비해 감소하였다. Tu의 Mφ 아형 클러스터 중 Tu에서 특이적으로 증가하는 한 클러스터는 TREM2를 포함하여 세포사멸 세포 제거(apoptotic cell clearance) 관련 유전자 세트의 풍부화(enrichment)를 보였다. 폐암 유도 Kras-G12D 마우스에서 NL에 비해 Tu는 M2 비율의 증가를 보였고, TREM2의 과발현 및 단핵구 화학주성(monocyte chemotaxis) 유전자 세트의 풍부화와 함께 간질(interstitial) Mφ의 특성을 나타내었다. TCGA-LUAD에서 고 TMB(high TMB) 군은 낮은 TREM2 발현을 보였으며, cisplatin 처리된 Kras-G12D 마우스 Tu에서는 Tu 내 TREM2(+) M2의 비율이 감소하여, M2에서의 TREM2 발현이 cisplatin 처리 자체 또는 Tu에서의 활성 면역에 의해 억제됨을 시사하였다. 또한 THP-1 세포를 M0, M1 또는 M2 상태로 분화시킨 뒤 cisplatin 처리 A549-GFP 세포 또는 cisplatin 단독을 첨가하여 TREM2 발현에 대한 영향을 관찰할 예정이다. 결론: 종양으로 인한 폐 면역환경의 변화뿐 아니라, 항암 치료는 TME에서 TREM2(+) Mφ 분율의 감소라는 측면에서 M2의 특성을 변화시킨다. TREM2가 종양 면역환경에서 중추적 억제 역할을 수행한다는 점을 고려할 때, TREM2 표적 제제의 개발 과정에서 항암 화학요법 제제의 효과를 고려해야 한다. 인용 형식: Yoon Jin Cha, Min Kyung Park, Yoon Soo Chang. 화학요법 제제, cisplatin은 LUAD의 TME에서 TREM2(+) M2 대식세포의 비율에 영향을 미친다 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 171.

초록 배경: 특정 약물에 대해 좋은 반응을 보이는 하위군을 조사하여 치료 바이오마커를 찾고자 한 시도는 암 분야에서 종종 의미 있는 결과를 도출해 왔다. 흡연자의 폐 선암종은 비흡연자의 폐 선암종보다 면역 관문 억제제(ICI)에 대해 일관되게 더 유리한 반응을 보이는 것으로 나타났다. 흡연자와 비흡연자의 폐암에서 선천 면역 종양 미세환경(TME)을 구성하는 대식세포(Mϕ)와 수지상세포(DC)를 비교함으로써, TME의 차이와 ICI에 대한 치료 반응을 예측하는 바이오마커를 규명하고자 하였다. 방법: 현재 흡연자 및 평생 비흡연자의 폐암의 염증성 TME를 종양 및 인접한 정상으로 보이는 폐조직(Tu 및 NL; 이후 약칭)에 대한 단일세포 RNA 염기서열분석(scRNA sequencing)으로 탐색하고, 형광면역염색(IF), 면역조직화학(IHC) 및 공개 데이터셋으로 이를 검증하였다. 결과: 비흡연자의 폐에 비해 흡연자의 폐에서는 선천 면역에 관여하는 세포 집단의 비율이 증가했으며, 증가한 세포 집단은 대부분 Mϕ였고 이는 NL에서 풍부하게 나타났다. 해당 개체에서 NL에 존재하는 Mϕ의 수를 분모로 하여 계산했을 때, 흡연자의 Tu는 비흡연자의 Tu보다 Mϕ의 비율이 더 낮았다. Mϕ와 DC를 추가로 세분화한 결과, 조직 내 상주(resident) 세포 집단으로의 초기 분화를 반영하는 FCN1-mono 및 CD163-LGMN Mϕ와 mo-DC, cDC2, pDC가 Tu에서 유의하게 풍부하게 나타났다. 그중 pDC는 기능적으로 분화된 조직 상주 세포로서 흡연자와 비흡연자 간에 서로 다른 조직 분포 양상을 보였으며, 두 환자군 간 ICI에 대한 치료 반응 차이의 원인 중 하나로 추정되었다. pDC의 분포 차이는 항-LILRA4 및 항-TLR9 항체를 이용한 IHC 염색으로 추가 검증되었고, pDC는 흡연자의 TME에서 유의하게 풍부하였다. LSL-Kras G12D 마우스 모델에서 이온화 방사선 또는 시스플라틴 치료 직후 폐암 주위 또는 폐암 내에서 TLR9 발현이 유의하게 증가하는 것이 관찰되었다. TCGA-LUAD 데이터셋의 생존 분석에서 IRF4 및 TLR9와 같은 pDC 마커를 과발현하는 환자들은 연령, 성별 및 흡연 여부를 일치시킨 대조군보다 더 우수한 임상적 예후를 보였다. TLR9 발현을 기준으로 상위 25%와 하위 25% 집단 간 TMB 차이를 비교했을 때, 상위 집단에서는 5.81/Mb, 하위 집단에서는 4.36/Mb로 나타나 유의한 차이를 보였다. 결론: pDC는 비흡연자에 비해 흡연자 TME에서 두드러지게 증가하는 선천 면역 세포 집단이며, pDC의 증가는 비흡연자보다 흡연자에서 ICI에 대해 더 유리한 반응을 보이는 폐암의 요인 중 하나일 수 있음을 시사한다. 이러한 결과는 pDC 시그니처가 ICI에 대한 반응을 예측하는 바이오마커로 개발될 수 있으며, pDC의 수를 증가시키거나 그 활성도를 높이면 ICI 치료 예후를 개선할 수 있음을 제안한다. 인용 형식: Eun Young Kim, Yoon Jin Cha, Yong Jun Choi, Min Kyung Park, Yoon Soo Chang. 흡연자 TME에서 흔한 형질세포양 수지상세포(plasmacytoid dendritic cells; pDC)는 LUAD의 양호한 예후 및 치료 반응과 연관된다. [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 4467.

서론: 흡연력이 있는 폐암에서 면역관문억제제(ICI)를 포함한 치료에 대한 유리한 반응이 일관되게 보고되어 왔다. 종양미세환경(TME)이 ICI에 대한 치료 반응에 관여할 수 있으므로, 흡연 상태가 다른 폐암의 TME를 조사하고자 하였다. 방법: 현재 흡연자와 비흡연자(never smokers)에서 폐선암(LUAD) 조직(Tu) 및 인접한 정상으로 보이는 폐 조직(NL)을 단일세포 RNA 시퀀싱과 면역형광 및 면역조직화학적 염색으로 조사하였다. 확인된 바이오마커의 임상적 함의는 오픈소스 데이터셋을 사용하여 검증하였다. 결과: -test). 결론: 흡연자의 폐암 TME에서 pDC가 증가하며, DNA 손상 유발 치료에 대한 pDC의 반응은 ICI를 포함한 병용요법에 유리한 환경을 조성할 수 있다. 이러한 결과는 활성화된 pDC 집단의 증가를 유도하는 R&D가 폐암에서 ICI를 포함한 치료의 치료 효과를 향상시키기 위해 지속적으로 요구됨을 시사한다.