김승우 연구실
인하대학교 의예과
김승우 교수
HMGB1
NETosis
Thrombosis
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김승우 연구실
인하대학교 의예과 김승우 교수
김승우 연구실은 HMGB1을 DAMP 신호로 보고 신경면역 염증에서의 기능 전환을 규명합니다. 특히 NETosis–thrombosis 연계와 뇌졸중 후 2차 혈전 형성에서 HMGB1의 매개 역할을 중심으로 연구를 수행합니다. 또한 LPS 및 Aβ 병리 상황에서 미세아교세포의 NOD2 매개 자가포식-염증 전환과 HMGB1의 세포내 위치 변화 및 분비 양상을 분석합니다. 더불어 MKP-3를 통한 p38/NF-κB 및 AKT 경로 조절로 내피 염증을 완화하고, Ninj1 기반 펩타이드의 Ang1–Tie2/AKT 매개 혈관신생 효능을 검증하며 신경혈관 회복·면역조절 응용까지 확장합니다.
HMGB1NETosisThrombosisMicrogliaAutophagy
대표 연구 분야
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HMGB1 매개 NETosis-혈전 상호작용 및 뇌졸중 병태기전 연구
HMGB1-mediated NETosis–thrombosis crosstalk in ischemic stroke
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미세아교세포에서 HMGB1-NOD2 매개 자가포식-염증 전환 연구
HMGB1–NOD2 mediated autophagy–inflammation switch in microglia
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MKP-3 및 AKT/Ang1-Tie2 신호 조절 기반 신경혈관 염증·혈관신생 제어 연구
Regulation of neurovascular inflammation and angiogenesis via MKP-3 and AKT/Ang1–Tie2 signaling
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연구 성과 추이
표시된 성과는 수집된 데이터 기준으로 산출되며, 일부 차이가 있을 수 있습니다.
주요 논문
5
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1
Article
|
인용수 3
·
2024Scoparone attenuates PD-L1 expression in human breast cancer cells by MKP-3 upregulation
Seung‐Woo Kim, Chan Woo Kim, Hong Seok Kim
IF 3.2 (2024)
Animal Cells and Systems
항종양 활성을 나타낸다. 그러나 암에서 SCO가 PD-L1 발현에 미치는 영향은 아직 확인되지 않았다. 본 연구는 시험관 내에서 유방암 세포에서 PD-L1 발현에 대한 SCO의 역할을 평가하고자 하였다. 그 결과, SCO는 AKT 억제를 통해 농도 의존적으로 PD-L1 발현을 하향 조절하였다. 흥미롭게도 SCO 처치는 PTEN 발현을 변화시키지 않았으나 mitogen-activated protein kinase phosphatase-3 (MKP-3)의 발현을 증가시켰다. 또한 SCO에 의해 유도된 PD-L1 발현 감소는 siRNA 매개 MKP-3 억제에 의해 역전되었다. 종합하면, 이러한 결과는 SCO가 MKP-3 발현을 상향 조절함으로써 유방암 세포에서 PD-L1 발현을 억제함을 시사한다. 따라서 SCO는 암 면역치료를 위한 혁신적인 병용(combinatorial) 제제로 활용될 수 있을 것이다.
https://doi.org/10.1080/19768354.2024.2315950
Cancer research
Breast cancer
Downregulation and upregulation
Gene knockdown
Cancer
PTEN
Medicine
Cancer cell
Immunotherapy
Cancer immunotherapy
2
Article
|
인용수 6
·
2024Age-Dependent and Aβ-Induced Dynamic Changes in the Subcellular Localization of HMGB1 in Neurons and Microglia in the Brains of an Animal Model of Alzheimer’s Disease
Song-I Seol, Dashdulam Davaanyam, Sang-A Oh, Eun Hwa Lee, Pyung‐Lim Han, Seung‐Woo Kim, Ja-Kyeong Lee
IF 5.2 (2024)
Cells
HMGB1은 대표적인 손상관련 분자패턴(danger-associated molecular pattern, DAMP) 분자로서 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아밀로이드 베타(Aβ)와 함께 동위치(co-localizes)하는 것으로 알려져 있다. HMGB1의 수준은 환자의 뇌척수액(cerebrospinal fluid)에서 유의하게 더 높다. 그러나 알츠하이머병의 병리와 관련하여 HMGB1의 세포 및 세포하 분포는 아직 자세히 연구되지 않았다. 이에 본 연구에서는 Tg-APP/PS1 마우스의 뇌 조직 균질액(전전두피질 및 선조체)과 혈청에서 HMGB1 단백질 수준이 서로 다른지, 또한 해당 뇌 영역에서 HMGB1의 세포 내 및 세포하 국소화가 달라지는지를 조사하였다. 총 HMGB1 수준은 7.5 M의 고령 야생형(wildtype) 마우스에서 3.5 M의 젊은 마우스에 비해 전전두피질에서 증가했으나, Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서는 7.5 M에서 연령이 일치한 야생형 마우스와 비교하여 총 HMGB1 수준이 유의하게 낮았다. 반대로, 총 혈청 HMGB1 수준은 7.5 M의 고령 야생형 마우스와 7.5 M의 Tg-APP/PS1 마우스에서 모두 증가하였다. 추가 분석 결과, Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서 핵(nuclear) HMGB1 수준은 연령이 일치한 야생형 대조군에 비해 유의하게 감소하였고, 세포질(cytosolic) HMGB1 수준 또한 유의하게 감소하였다. 삼중 형광 면역조직화학 분석(triple-fluorescence immunohistochemical analysis)에서는 9.5 M Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서 대부분의 뉴런과 미세아교세포(microglia)에서 HMGB1이 세포질 내 고리(ring) 형태로 관찰되어, 핵 HMGB1이 노화 및 Tg-APP/PS1 마우스에서 감소함을 시사하였다. 이러한 관찰과 일관되게, 일차 피질 뉴런(primary cortical neuron) 및 일차 미세아교세포 배양(primary microglial cultures) 모두에서 Aβ 처리 시 배지 내 HMGB1 분비가 Aβ 농도 의존적으로 증가하였다. 본 연구 결과는 Tg-APP/PS1 마우스 뇌에서 핵 HMGB1이 뉴런과 미세아교세포 모두에서 핵으로부터 세포질로 전위(translocated)될 수 있으며, 이후 세포외로 분비될 수 있음을 시사한다.
https://doi.org/10.3390/cells13020189
Microglia
Neuroscience
Alzheimer's disease
Animal model
Disease
HMGB1
Biology
Medicine
Pathology
Inflammation
3
Article
|
인용수 26
·
2022Cynarin attenuates LPS-induced endothelial inflammation via upregulation of the negative regulator MKP-3
Da Bin Kim, Banzragchgarav Unenkhuu, Grace Jisoo Kim, Seung‐Woo Kim, Hong Seok Kim
IF 2.9 (2022)
Animal Cells and Systems
임상 관찰에 따르면, 해소되지 않는 저등급 염증은 만성 염증성 질환의 병인에 연관되어 있으며, 예를 들어 관절염, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 당뇨병, 만성 신장질환 등이 있다. 흥미롭게도, 그람음성균의 외막에서 유래한 순환 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)의 낮은 수준이 지속적인 저등급 염증의 주요 원인 중 하나로 보인다. 혈관 내벽은 내피세포로 둘러싸여 있으므로, 설령 순환 LPS의 양이 매우 낮더라도 내피세포를 직접 활성화하여 세포 부착 분자 및 염증촉진 매개체의 발현 증가와 같은 특이적 세포 반응을 유발할 수 있다. 내피세포에서 LPS 노출은 핵인자-κB (NF-κB) 및 митоген-activated protein kinases (MAPKs)를 활성화함으로써 염증 반응을 일으킨다. 아티초크에 함유된 식물화학물질인 시나린(cynarin)은 내피 염증에 대항하는 여러 약리학적 성질을 지닌다. 본 연구에서 우리는 EA.hy926 세포에서 시나린이 LPS에 의해 유도되는 혈관 세포 부착 분자-1의 발현 증가 및 단핵구 유인 단백질-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1), 종양괴사인자-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α), 인터루킨-1β (interleukin-1β)와 같은 염증촉진 매개체의 발현을 억제함을 확인하였다. 또한 시나린은 LPS로 자극한 EA.hy926 세포에서 음성 조절자인 митogen-activated protein kinase phosphatase 3 (MKP-3)를 유도함으로써 p38 및 NF-κB 경로의 활성화를 억제하였다. 결론적으로, 시나린은 p38 및 NF-κB의 음성 조절자인 MKP-3를 상향조절함으로써 염증을 완화하며, 내피 염증 관련 질환의 치료를 위한 치료적 선택지일 수 있다.
https://doi.org/10.1080/19768354.2022.2077438
Inflammation
Proinflammatory cytokine
Tumor necrosis factor alpha
p38 mitogen-activated protein kinases
Downregulation and upregulation
Monocyte
Endothelial activation
Cell adhesion molecule
Chemistry
Immunology
최신 정부 과제
9
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1
2022년 6월-2025년 2월
|147,589,000원글루타메이트에 의해 유도된 Extracellular Traps (ETs) 발생 연구
본 과제는 신경계에서 가장 풍부한 신경 전달물질인 glutamate가 뇌졸중 후 나타나는 염증 반응에서 면역세포이동을 유도하는 chemoattractant 역할과 extracellular traps (ETs)의 inducer 역할을 하는 것을 보이고, ETs 생성 조절을 통해 뇌 손상을 억제할 수 있는 방안을 강구함. 더 나아가 본 연구 결과를 활용하여...
글루타메이트
흥분독성
뇌졸중
급성염증반응
2
주관|
2021년 3월-2025년 2월
|779,895,000원뇌졸중 후 혈액에 축적된 HMGB1에 의한 뇌혈관 내 2차혈전 생성 조절 기전 연구
1차 연도 (2021) 개발 목표 1 : 뇌졸중 후 HMGB1 혈장축적 과 NETosis 유도 (뇌조직/뇌혈관) 및 혈소판 활성화 기전 규명
• 연구의 배경: HMGB1은 대표적인 DAMP molecule로 뇌졸중 후 급격히 세포밖으로 유리되어 혈장(및 CSF)에 과량 축적됨 그동안 HMGB1 연구는 뇌조직내 parenchymal cell (neuron, microglia, astrocyte) 관련 연구에 집중하여 염증 유도/악화 조절 작용이 보고됨. 본과제에서는 뇌졸중 후 혈관내에 축적된 HMGB1의 혈관내피세포, 면역세포, 혈소판 활성화와 상호조절 작용을 주목하여 조사함.
• 연구내용 및 범위: ① 뇌졸중 후 HMGB1의 혈장내 축적조사 ② 뇌혈관내 neutrophil 조기 활성화, 혈소판 활성화와 NETosis 유도: HMGB1 역할 및 분자기전 조사 ③ HMGB1-PAD4 상호조절을 통한 혈액응고인자 활성화 조사 ④ recurrent stroke 동물모델 (MCAO+photothrombosis): 다양한 조전에서 2차혈전생성 동물모델 제작
2차 연도 (2022) 개발 목표 2 : 뇌졸중 후 Intravascular/parenchymal NETosis 유도기전 및 중요성, 그리고 HMGB1 작용 규명
• 연구의 배경: HMGB1의 platelet, thrombosis 관련 기능은 다양한 질병상태의 개별적 보고가 있으나 본 과제를 통하여 2차 혈전생성과 연관하여 종합적 접근을 수행함. 2차혈전 형성 (Recurrent stroke) 동물모델은 현재 셑업하여 확보하고있으며 본 과제를 통하여 2차 경색의 형성부위, 크기, 조직병리 및 분자마커 등의 분석을 1차경색후 분비된 HMGB1과 연결하여 체계적으로 분석 예정임.
• 연구 내용 및 범위 : ① neutrophil-microglia 상호작용의 염증악화 사이클에 HMGB1 역할 규명-reduced type HMGB1 역할 조사 ② 뇌혈관내 NETosis-혈소판 상호작용을 통한 thrombosis 유도: HMGB1 양방향 중심조절자 역할 규명 ③ Recurrent stroke 동물모델 분석: 2차 혈전생성 과정에서의 HMGB1 작용 기전 규명
3차 연도 (2023) 개발 목표 3 : 뇌졸중 후 혈관내 혈전형성 관련 세포 및 인자의 유도/활성화 관련 HMGB1 작용기전 규명
• 연구의 배경: 본 연구자는 뇌졸중 후 뇌혈관내에 NETs 성분 (free DNA, histone.)과 함께 피브리노겐, tissue factor (TF), TF inhbitor (TFPI) 등 혈액응고인자가 축적되며 뇌졸중 후 뇌혈관내에 축적된 HMGB1이 이들의 중요 조절인자로 작용하여 2차혈전 생성을 유도함을 조사하고자 함.
• 연구 내용 및 범위 : ① Intravascular HMGB1 매개 혈전 형성인자 (fibrinogen, TF, TFPI, VWF) 발현 및 활성 조절 조사 ② NETosis-HMGB1-thrombosis 매개 2차 혈전 형성의 분자기전 규명: 리셉터 및 신호전달계 조사 ③ HMGB1-PAD4 조절의 역할: PAD4에 의한 HMGB1, 혈액응고인자 modification 역할 조사 ④ Recurrent stroke model분석: HMGB1 중요성 규명, PAD4 억제제 효과 조사
4차 연도 (2024) 개발 목표 4 : 노화뇌를 사용하여 뇌졸중 후 2차 손상에서의 HMGB1의 중요성 확인 및 제어 방안 규명
• 연구의 배경: 노화에 따른 HMGB1의 뇌조직 및 혈액내 축적과 2차손상 관련성을 통한 HMGB1 역할 확인 및 1차 뇌졸중 후 HMGB1 작용 각 단계의 조절을 통한 (양, 분비, 분비후 작용, protein binding 등) 뇌혈관내 2차 손상 제어 효과 조사함.
• 연구 내용 및 범위 ① 노화쥐의 뇌혈관내 HMGB1 축적과 2차 손상유도 역할 규명 ② 노화에 따른 HMGB1 type (redox-type)-특이적 리셉터와 신호전달계 조절 조사-중요성 검증, 제어방안 강구 ③ 뇌졸중 후 2차 손상억제제 발굴: HMGB1 억제제 및 기확보 아스피린 변이체 효과 확인 및 신규제재 발굴
뇌졸중
HMGB1
뇌혈관
노화뇌
3
주관|
2019년 6월-2022년 2월
|137,500,000원혈관 내 Extracellular Traps 생성억제를 통한 뇌졸중 재발 제어 연구
본 연구는 뇌졸중 후 증가하는 extracellular traps formation이 혈전생성을 통하여 뇌졸중 재발을 유발하는 기전을 밝히고 제어방안을 강구하는 것을 목표로 다음과 같은 연구를 진행함.
1. transient MCAO와 permanent MCAO 동물모델을 제작 (1년차)
① 뇌졸중 동물모델에서 occlusion 이후 시간에 따른 혈관 내 면역세포 분포 변화
② 뇌졸중 동물모델의 occlusion 시간 차이에 기인한 중증도에 따른 혈관 내 면역세포 분포 변화
③ 뇌졸중 후 시간과 중증도에 따른 혈중 DNA 및 extracellular traps의 구성물의 양적 변화 조사함
2. 뇌졸중 후 혈액 내 면역세포의 lysis 진행 기전과 혈전생성 모델 확립 (2년차)
① 뇌졸중 후 분리된 neutrophil 또는 macrophage에서 발현되는 cytoskeletal protein의 분해효소 조사
② Extracellular trap 구성물을 활용한 혈전생성 모델 확립
③ Ex vivo 혈전생성 모델 확립
④ Neutrophil 또는 Macrophage를 활용하여 NETosis 또는 ETosis와 혈소판 상호작용을 통한 혈전생성 모델 확립
3. 뇌졸중 동물 모델과 혈전생성 모델에서 억제제 투여 통한 뇌졸중 재발 억제 기전 확립 (3년차)
① 뇌졸중 동물 모델에서 억제제 투여 후 혈액 내 DNA의 양적 변화
② 세포 모델에서 억제제 처리를 통한 (N)ET formation 억제 조사
③ 혈전생성 모델에서 억제제 처리를 통한 혈전생성 억제 조사
뇌졸중
뇌졸중 재발
혈전
세포분해
뇌신경보호효과
최신 특허
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전체 특허
뇌신경 보호를 위한 병용요법
상태
소멸출원연도
2011출원번호
1020110006722HIHP-2를 유효성분으로 함유하는 신경보호용 조성물
상태
소멸출원연도
2011출원번호
1020110000847신경 보호 효과에 탁월한 신규한 물질로 할로알킬 살리실 산 유도체와 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효 성분으로 함유하는 뇌질환의 치료 및 예방용 약제학적 조성물
상태
등록출원연도
2010출원번호
1020100050906