김승우 연구실
인하대학교 의예과
김승우 교수
HMGB1
NETosis
Thrombosis
김승우 교수 연구실
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김승우 연구실
인하대학교 의예과 김승우 교수
김승우 연구실은 HMGB1을 DAMP 신호로 보고 신경면역 염증에서의 기능 전환을 규명합니다. 특히 NETosis–thrombosis 연계와 뇌졸중 후 2차 혈전 형성에서 HMGB1의 매개 역할을 중심으로 연구를 수행합니다. 또한 LPS 및 Aβ 병리 상황에서 미세아교세포의 NOD2 매개 자가포식-염증 전환과 HMGB1의 세포내 위치 변화 및 분비 양상을 분석합니다. 더불어 MKP-3를 통한 p38/NF-κB 및 AKT 경로 조절로 내피 염증을 완화하고, Ninj1 기반 펩타이드의 Ang1–Tie2/AKT 매개 혈관신생 효능을 검증하며 신경혈관 회복·면역조절 응용까지 확장합니다.
HMGB1NETosisThrombosisMicrogliaAutophagy
대표 연구 분야
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HMGB1 매개 NETosis-혈전 상호작용 및 뇌졸중 병태기전 연구
HMGB1-mediated NETosis–thrombosis crosstalk in ischemic stroke
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HMGB1 매개 NETosis-혈전 상호작용 및 뇌졸중 병태기전 연구
HMGB1-mediated NETosis–thrombosis crosstalk in ischemic stroke
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미세아교세포에서 HMGB1-NOD2 매개 자가포식-염증 전환 연구
HMGB1–NOD2 mediated autophagy–inflammation switch in microglia
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MKP-3 및 AKT/Ang1-Tie2 신호 조절 기반 신경혈관 염증·혈관신생 제어 연구
Regulation of neurovascular inflammation and angiogenesis via MKP-3 and AKT/Ang1–Tie2 signaling
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연구 성과 추이
표시된 성과는 수집된 데이터 기준으로 산출되며, 일부 차이가 있을 수 있습니다.
5개년 연도별 논문 게재 수
6총합
5개년 연도별 피인용 수
282총합
주요 논문
5
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1
article
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인용수 3
·
2024Scoparone attenuates PD-L1 expression in human breast cancer cells by MKP-3 upregulation
Seung‐Woo Kim, Chan Woo Kim, Hong Seok Kim
IF 3.2 (2024)
Animal Cells and Systems
항종양 활성을 나타낸다. 그러나 암에서 SCO가 PD-L1 발현에 미치는 영향은 아직 확인되지 않았다. 본 연구는 시험관 내에서 유방암 세포에서 PD-L1 발현에 대한 SCO의 역할을 평가하고자 하였다. 그 결과, SCO는 AKT 억제를 통해 농도 의존적으로 PD-L1 발현을 하향 조절하였다. 흥미롭게도 SCO 처치는 PTEN 발현을 변화시키지 않았으나 mitogen-activated protein kinase phosphatase-3 (MKP-3)의 발현을 증가시켰다. 또한 SCO에 의해 유도된 PD-L1 발현 감소는 siRNA 매개 MKP-3 억제에 의해 역전되었다. 종합하면, 이러한 결과는 SCO가 MKP-3 발현을 상향 조절함으로써 유방암 세포에서 PD-L1 발현을 억제함을 시사한다. 따라서 SCO는 암 면역치료를 위한 혁신적인 병용(combinatorial) 제제로 활용될 수 있을 것이다.
https://doi.org/10.1080/19768354.2024.2315950
Cancer research
Breast cancer
Downregulation and upregulation
Gene knockdown
Cancer
PTEN
Medicine
Cancer cell
Immunotherapy
Cancer immunotherapy
2
article
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인용수 6
·
2024Age-Dependent and Aβ-Induced Dynamic Changes in the Subcellular Localization of HMGB1 in Neurons and Microglia in the Brains of an Animal Model of Alzheimer’s Disease
Song-I Seol, Dashdulam Davaanyam, Sang-A Oh, Eun Hwa Lee, Pyung‐Lim Han, Seung‐Woo Kim, Ja-Kyeong Lee
IF 5.2 (2024)
Cells
HMGB1은 대표적인 손상관련 분자패턴(danger-associated molecular pattern, DAMP) 분자로서 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아밀로이드 베타(Aβ)와 함께 동위치(co-localizes)하는 것으로 알려져 있다. HMGB1의 수준은 환자의 뇌척수액(cerebrospinal fluid)에서 유의하게 더 높다. 그러나 알츠하이머병의 병리와 관련하여 HMGB1의 세포 및 세포하 분포는 아직 자세히 연구되지 않았다. 이에 본 연구에서는 Tg-APP/PS1 마우스의 뇌 조직 균질액(전전두피질 및 선조체)과 혈청에서 HMGB1 단백질 수준이 서로 다른지, 또한 해당 뇌 영역에서 HMGB1의 세포 내 및 세포하 국소화가 달라지는지를 조사하였다. 총 HMGB1 수준은 7.5 M의 고령 야생형(wildtype) 마우스에서 3.5 M의 젊은 마우스에 비해 전전두피질에서 증가했으나, Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서는 7.5 M에서 연령이 일치한 야생형 마우스와 비교하여 총 HMGB1 수준이 유의하게 낮았다. 반대로, 총 혈청 HMGB1 수준은 7.5 M의 고령 야생형 마우스와 7.5 M의 Tg-APP/PS1 마우스에서 모두 증가하였다. 추가 분석 결과, Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서 핵(nuclear) HMGB1 수준은 연령이 일치한 야생형 대조군에 비해 유의하게 감소하였고, 세포질(cytosolic) HMGB1 수준 또한 유의하게 감소하였다. 삼중 형광 면역조직화학 분석(triple-fluorescence immunohistochemical analysis)에서는 9.5 M Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서 대부분의 뉴런과 미세아교세포(microglia)에서 HMGB1이 세포질 내 고리(ring) 형태로 관찰되어, 핵 HMGB1이 노화 및 Tg-APP/PS1 마우스에서 감소함을 시사하였다. 이러한 관찰과 일관되게, 일차 피질 뉴런(primary cortical neuron) 및 일차 미세아교세포 배양(primary microglial cultures) 모두에서 Aβ 처리 시 배지 내 HMGB1 분비가 Aβ 농도 의존적으로 증가하였다. 본 연구 결과는 Tg-APP/PS1 마우스 뇌에서 핵 HMGB1이 뉴런과 미세아교세포 모두에서 핵으로부터 세포질로 전위(translocated)될 수 있으며, 이후 세포외로 분비될 수 있음을 시사한다.
https://doi.org/10.3390/cells13020189
Microglia
Neuroscience
Alzheimer's disease
Animal model
Disease
HMGB1
Biology
Medicine
Pathology
Inflammation
3
article
|
인용수 24
·
2022Cytosolic HMGB1 Mediates LPS-Induced Autophagy in Microglia by Interacting with NOD2 and Suppresses Its Proinflammatory Function
Seung‐Woo Kim, Sang-A Oh, Song-I Seol, Dashdulam Davaanyam, Ja-Kyeong Lee
IF 6 (2022)
Cells
고이동성 그룹 박스 1(HMGB1)은 잘 알려진 위험-관련 분자 패턴(DAMP) 분자로, 정상적인 생리 조건에서는 핵 내에 국한된 비히스톤 염색체 단백질이다. HMGB1은 세포내 위치에 따라 다양한 기능을 나타낸다. 본 연구에서는 리포다당류(lipopolysaccharide, LPS) 처리된 BV2 미세아교세포주에서, 핵산결합 올리고머화 도메인 함유 2(nucleotide-binding oligomerization domain-containing 2, NOD2)의 염증 기능과 자가포식 기능 간 전이를 매개하는 HMGB1 유도 자가포식의 역할을 조사하였다. 자가포식 바이오마커인 미세소관 관련 단백질 1 경쇄(microtubule-associated protein 1 light chain 3, LC3)의 유도는 LPS 처리 후 BV2 세포에서 서서히 관찰되었고, 12시간에서 최대 유도가 확인되었다. 이러한 조건에서 NOD2 수준은 유의하게 증가하였으며, HMGB1과 NOD2 사이 및 HMGB1과 ATG16L1 사이의 결합은 현저히 강화되었고, LC3II 유도와 HMGB1-NOD2 및 HMGB1-ATG16L1 복합체 형성의 시간적 양상은 세포질 내 HMGB1 축적과 일치하였다. LPS 매개 자가포식 유도는 HMGB1 또는 NOD2를 knock-down(KD)한 후 BV2 세포에서 유의하게 억제되었으며, 이는 HMGB1이 미세아교세포에서 NOD2 매개 자가포식 유도에 기여함을 시사한다. 또한, HMGB1 KD 이후 BV2 세포에서 NOD2-RIP2 상호작용을 매개한 친염증성 사이토카인 유도와 NF-κB 활성은 유의하게 증가하였는데, 이는 HMGB1이 미세아교세포에서 NOD2 기능을 친염증성과 친자가포식 사이에서 조절하는 데 핵심적인 역할을 한다는 것을 나타낸다. 세포자율적 경로인 세포질 HMGB1에 의해 작동되는 친자가포식 경로의 영향은 유익할 수 있는 반면, 세포외 분비 HMGB1에 의해 수행되는 세포주변성 친염증 경로의 영향은 해로울 수 있다. 따라서 HMGB1 유도 자가포식의 전반적 기능적 의의는 시간적 활성에 따라 달라진다.
https://doi.org/10.3390/cells11152410
HMGB1
Autophagy
Microglia
Cell biology
NOD2
Proinflammatory cytokine
ATG16L1
Chemistry
Lipopolysaccharide
Cytosol
최신 정부 과제
19
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1
주관|
2022년 5월-2025년 2월
|57,878,000원글루타메이트에 의해 유도된 Extracellular Traps (ETs) 발생 연구
본 연구의 최종목표는 대표적인 흥분성 신경전달 물질 (neurotransmitter)인 glutamate가 뇌졸중 후 뇌신경세포의 흥분독성 (excitotoxicity) 을 일으킬 뿐만 아니라 면역세포의 이동을 유발하는 chemokine의 역할을 하고 더 나아가 extracellular traps(ETs)를 발생시키는 유도자(inducer)의 역할을 하는 인자로 제시하고 그 작용 기전을 규명하는 것임. 상기 목표는 뇌졸중 후 급성 염증과 만성 염증을 유도하는 인자로써의 glutamate의 중요성을 뇌졸중 동물 모델을 대상을 규명할 것임. 본 과제에서는, 뇌졸중 후 급격히 증가하는 glutamate가 뇌졸중 초기 neutrophil의 migration과 NETs의 형성하여 급성 염증을 발생시키고 만성염증에서는 macrophage의 migration과 ETs 형성을 통한 뇌경색 확장에 대한 기전 규명할 수 있는 방안을 강구하고자함. 이를 위하여 다음의 구체적 목표를 가지고 연구 수행을 하고자함.
(1) 뇌졸중 모델의 확립과 면역세포의 시공간적 거동 및 작용규명
(2) CSF와 혈중에 축적되는 glutamate 확인과 ETs 발생의 시공간적 양상 확인
(3) 1차 세포를 활용한 Glutamate에 의한 면역세포의 migration 기전 규명
(4) co-culture system을 활용한 glutamate에 의한 extracellular traps (ETs) 발생기전 규명
(5) Glutamate 억제제 또는 ETs 억제제를 상용한 뇌졸중 후 염증 억제 방안 강구
(6) 뇌졸중 이외의 중추신경계급성질환 후 염증 조절에 동일 기전 적용을 위한 기반 확보
글루타메이트
흥분독성
뇌졸중
급성염증반응
2
2022년 5월-2025년 2월
|46,303,000원글루타메이트에 의해 유도된 Extracellular Traps (ETs) 발생 연구
본 과제는 신경계에서 가장 풍부한 신경 전달물질인 glutamate가 뇌졸중 후 나타나는 염증 반응에서 면역세포이동을 유도하는 chemoattractant 역할과 extracellular traps (ETs)의 inducer 역할을 하는 것을 보이고, ETs 생성 조절을 통해 뇌 손상을 억제할 수 있는 방안을 강구함. 더 나아가 본 연구 결과를 활용하여...
글루타메이트
흥분독성
뇌졸중
급성염증반응
3
주관|
2021년 2월-2025년 2월
|174,258,000원뇌졸중 후 혈액에 축적된 HMGB1에 의한 뇌혈관 내 2차혈전 생성 조절 기전 연구
1차 연도 (2021) 개발 목표 1 : 뇌졸중 후 HMGB1 혈장축적 과 NETosis 유도 (뇌조직/뇌혈관) 및 혈소판 활성화 기전 규명
• 연구의 배경: HMGB1은 대표적인 DAMP molecule로 뇌졸중 후 급격히 세포밖으로 유리되어 혈장(및 CSF)에 과량 축적됨 그동안 HMGB1 연구는 뇌조직내 parenchymal cell (neuron, microglia, astrocyte) 관련 연구에 집중하여 염증 유도/악화 조절 작용이 보고됨. 본과제에서는 뇌졸중 후 혈관내에 축적된 HMGB1의 혈관내피세포, 면역세포, 혈소판 활성화와 상호조절 작용을 주목하여 조사함.
• 연구내용 및 범위: ① 뇌졸중 후 HMGB1의 혈장내 축적조사 ② 뇌혈관내 neutrophil 조기 활성화, 혈소판 활성화와 NETosis 유도: HMGB1 역할 및 분자기전 조사 ③ HMGB1-PAD4 상호조절을 통한 혈액응고인자 활성화 조사 ④ recurrent stroke 동물모델 (MCAO+photothrombosis): 다양한 조전에서 2차혈전생성 동물모델 제작
2차 연도 (2022) 개발 목표 2 : 뇌졸중 후 Intravascular/parenchymal NETosis 유도기전 및 중요성, 그리고 HMGB1 작용 규명
• 연구의 배경: HMGB1의 platelet, thrombosis 관련 기능은 다양한 질병상태의 개별적 보고가 있으나 본 과제를 통하여 2차 혈전생성과 연관하여 종합적 접근을 수행함. 2차혈전 형성 (Recurrent stroke) 동물모델은 현재 셑업하여 확보하고있으며 본 과제를 통하여 2차 경색의 형성부위, 크기, 조직병리 및 분자마커 등의 분석을 1차경색후 분비된 HMGB1과 연결하여 체계적으로 분석 예정임.
• 연구 내용 및 범위 : ① neutrophil-microglia 상호작용의 염증악화 사이클에 HMGB1 역할 규명-reduced type HMGB1 역할 조사 ② 뇌혈관내 NETosis-혈소판 상호작용을 통한 thrombosis 유도: HMGB1 양방향 중심조절자 역할 규명 ③ Recurrent stroke 동물모델 분석: 2차 혈전생성 과정에서의 HMGB1 작용 기전 규명
3차 연도 (2023) 개발 목표 3 : 뇌졸중 후 혈관내 혈전형성 관련 세포 및 인자의 유도/활성화 관련 HMGB1 작용기전 규명
• 연구의 배경: 본 연구자는 뇌졸중 후 뇌혈관내에 NETs 성분 (free DNA, histone.)과 함께 피브리노겐, tissue factor (TF), TF inhbitor (TFPI) 등 혈액응고인자가 축적되며 뇌졸중 후 뇌혈관내에 축적된 HMGB1이 이들의 중요 조절인자로 작용하여 2차혈전 생성을 유도함을 조사하고자 함.
• 연구 내용 및 범위 : ① Intravascular HMGB1 매개 혈전 형성인자 (fibrinogen, TF, TFPI, VWF) 발현 및 활성 조절 조사 ② NETosis-HMGB1-thrombosis 매개 2차 혈전 형성의 분자기전 규명: 리셉터 및 신호전달계 조사 ③ HMGB1-PAD4 조절의 역할: PAD4에 의한 HMGB1, 혈액응고인자 modification 역할 조사 ④ Recurrent stroke model분석: HMGB1 중요성 규명, PAD4 억제제 효과 조사
4차 연도 (2024) 개발 목표 4 : 노화뇌를 사용하여 뇌졸중 후 2차 손상에서의 HMGB1의 중요성 확인 및 제어 방안 규명
• 연구의 배경: 노화에 따른 HMGB1의 뇌조직 및 혈액내 축적과 2차손상 관련성을 통한 HMGB1 역할 확인 및 1차 뇌졸중 후 HMGB1 작용 각 단계의 조절을 통한 (양, 분비, 분비후 작용, protein binding 등) 뇌혈관내 2차 손상 제어 효과 조사함.
• 연구 내용 및 범위 ① 노화쥐의 뇌혈관내 HMGB1 축적과 2차 손상유도 역할 규명 ② 노화에 따른 HMGB1 type (redox-type)-특이적 리셉터와 신호전달계 조절 조사-중요성 검증, 제어방안 강구 ③ 뇌졸중 후 2차 손상억제제 발굴: HMGB1 억제제 및 기확보 아스피린 변이체 효과 확인 및 신규제재 발굴
뇌졸중
HMGB1
뇌혈관
노화뇌
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뇌신경 보호를 위한 병용요법
상태
소멸출원연도
2011출원번호
1020110006722HIHP-2를 유효성분으로 함유하는 신경보호용 조성물
상태
소멸출원연도
2011출원번호
1020110000847신경 보호 효과에 탁월한 신규한 물질로 할로알킬 살리실 산 유도체와 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효 성분으로 함유하는 뇌질환의 치료 및 예방용 약제학적 조성물
상태
등록출원연도
2010출원번호
1020100050906