항종양 활성을 나타낸다. 그러나 암에서 SCO가 PD-L1 발현에 미치는 영향은 아직 확인되지 않았다. 본 연구는 시험관 내에서 유방암 세포에서 PD-L1 발현에 대한 SCO의 역할을 평가하고자 하였다. 그 결과, SCO는 AKT 억제를 통해 농도 의존적으로 PD-L1 발현을 하향 조절하였다. 흥미롭게도 SCO 처치는 PTEN 발현을 변화시키지 않았으나 mitogen-activated protein kinase phosphatase-3 (MKP-3)의 발현을 증가시켰다. 또한 SCO에 의해 유도된 PD-L1 발현 감소는 siRNA 매개 MKP-3 억제에 의해 역전되었다. 종합하면, 이러한 결과는 SCO가 MKP-3 발현을 상향 조절함으로써 유방암 세포에서 PD-L1 발현을 억제함을 시사한다. 따라서 SCO는 암 면역치료를 위한 혁신적인 병용(combinatorial) 제제로 활용될 수 있을 것이다.

HMGB1은 대표적인 손상관련 분자패턴(danger-associated molecular pattern, DAMP) 분자로서 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아밀로이드 베타(Aβ)와 함께 동위치(co-localizes)하는 것으로 알려져 있다. HMGB1의 수준은 환자의 뇌척수액(cerebrospinal fluid)에서 유의하게 더 높다. 그러나 알츠하이머병의 병리와 관련하여 HMGB1의 세포 및 세포하 분포는 아직 자세히 연구되지 않았다. 이에 본 연구에서는 Tg-APP/PS1 마우스의 뇌 조직 균질액(전전두피질 및 선조체)과 혈청에서 HMGB1 단백질 수준이 서로 다른지, 또한 해당 뇌 영역에서 HMGB1의 세포 내 및 세포하 국소화가 달라지는지를 조사하였다. 총 HMGB1 수준은 7.5 M의 고령 야생형(wildtype) 마우스에서 3.5 M의 젊은 마우스에 비해 전전두피질에서 증가했으나, Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서는 7.5 M에서 연령이 일치한 야생형 마우스와 비교하여 총 HMGB1 수준이 유의하게 낮았다. 반대로, 총 혈청 HMGB1 수준은 7.5 M의 고령 야생형 마우스와 7.5 M의 Tg-APP/PS1 마우스에서 모두 증가하였다. 추가 분석 결과, Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서 핵(nuclear) HMGB1 수준은 연령이 일치한 야생형 대조군에 비해 유의하게 감소하였고, 세포질(cytosolic) HMGB1 수준 또한 유의하게 감소하였다. 삼중 형광 면역조직화학 분석(triple-fluorescence immunohistochemical analysis)에서는 9.5 M Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서 대부분의 뉴런과 미세아교세포(microglia)에서 HMGB1이 세포질 내 고리(ring) 형태로 관찰되어, 핵 HMGB1이 노화 및 Tg-APP/PS1 마우스에서 감소함을 시사하였다. 이러한 관찰과 일관되게, 일차 피질 뉴런(primary cortical neuron) 및 일차 미세아교세포 배양(primary microglial cultures) 모두에서 Aβ 처리 시 배지 내 HMGB1 분비가 Aβ 농도 의존적으로 증가하였다. 본 연구 결과는 Tg-APP/PS1 마우스 뇌에서 핵 HMGB1이 뉴런과 미세아교세포 모두에서 핵으로부터 세포질로 전위(translocated)될 수 있으며, 이후 세포외로 분비될 수 있음을 시사한다.

고이동성 그룹 박스 1(HMGB1)은 잘 알려진 위험-관련 분자 패턴(DAMP) 분자로, 정상적인 생리 조건에서는 핵 내에 국한된 비히스톤 염색체 단백질이다. HMGB1은 세포내 위치에 따라 다양한 기능을 나타낸다. 본 연구에서는 리포다당류(lipopolysaccharide, LPS) 처리된 BV2 미세아교세포주에서, 핵산결합 올리고머화 도메인 함유 2(nucleotide-binding oligomerization domain-containing 2, NOD2)의 염증 기능과 자가포식 기능 간 전이를 매개하는 HMGB1 유도 자가포식의 역할을 조사하였다. 자가포식 바이오마커인 미세소관 관련 단백질 1 경쇄(microtubule-associated protein 1 light chain 3, LC3)의 유도는 LPS 처리 후 BV2 세포에서 서서히 관찰되었고, 12시간에서 최대 유도가 확인되었다. 이러한 조건에서 NOD2 수준은 유의하게 증가하였으며, HMGB1과 NOD2 사이 및 HMGB1과 ATG16L1 사이의 결합은 현저히 강화되었고, LC3II 유도와 HMGB1-NOD2 및 HMGB1-ATG16L1 복합체 형성의 시간적 양상은 세포질 내 HMGB1 축적과 일치하였다. LPS 매개 자가포식 유도는 HMGB1 또는 NOD2를 knock-down(KD)한 후 BV2 세포에서 유의하게 억제되었으며, 이는 HMGB1이 미세아교세포에서 NOD2 매개 자가포식 유도에 기여함을 시사한다. 또한, HMGB1 KD 이후 BV2 세포에서 NOD2-RIP2 상호작용을 매개한 친염증성 사이토카인 유도와 NF-κB 활성은 유의하게 증가하였는데, 이는 HMGB1이 미세아교세포에서 NOD2 기능을 친염증성과 친자가포식 사이에서 조절하는 데 핵심적인 역할을 한다는 것을 나타낸다. 세포자율적 경로인 세포질 HMGB1에 의해 작동되는 친자가포식 경로의 영향은 유익할 수 있는 반면, 세포외 분비 HMGB1에 의해 수행되는 세포주변성 친염증 경로의 영향은 해로울 수 있다. 따라서 HMGB1 유도 자가포식의 전반적 기능적 의의는 시간적 활성에 따라 달라진다.

임상 관찰에 따르면, 해소되지 않는 저등급 염증은 만성 염증성 질환의 병인에 연관되어 있으며, 예를 들어 관절염, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 당뇨병, 만성 신장질환 등이 있다. 흥미롭게도, 그람음성균의 외막에서 유래한 순환 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)의 낮은 수준이 지속적인 저등급 염증의 주요 원인 중 하나로 보인다. 혈관 내벽은 내피세포로 둘러싸여 있으므로, 설령 순환 LPS의 양이 매우 낮더라도 내피세포를 직접 활성화하여 세포 부착 분자 및 염증촉진 매개체의 발현 증가와 같은 특이적 세포 반응을 유발할 수 있다. 내피세포에서 LPS 노출은 핵인자-κB (NF-κB) 및 митоген-activated protein kinases (MAPKs)를 활성화함으로써 염증 반응을 일으킨다. 아티초크에 함유된 식물화학물질인 시나린(cynarin)은 내피 염증에 대항하는 여러 약리학적 성질을 지닌다. 본 연구에서 우리는 EA.hy926 세포에서 시나린이 LPS에 의해 유도되는 혈관 세포 부착 분자-1의 발현 증가 및 단핵구 유인 단백질-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1), 종양괴사인자-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α), 인터루킨-1β (interleukin-1β)와 같은 염증촉진 매개체의 발현을 억제함을 확인하였다. 또한 시나린은 LPS로 자극한 EA.hy926 세포에서 음성 조절자인 митogen-activated protein kinase phosphatase 3 (MKP-3)를 유도함으로써 p38 및 NF-κB 경로의 활성화를 억제하였다. 결론적으로, 시나린은 p38 및 NF-κB의 음성 조절자인 MKP-3를 상향조절함으로써 염증을 완화하며, 내피 염증 관련 질환의 치료를 위한 치료적 선택지일 수 있다.

호중구 세포외 트랩(neutrophil extracellular traps, NETs)은 응축이 풀린 염색질, 히스톤 및 호중구 과립 단백질로 구성되며, 감염성 질환뿐 아니라 비감염성 질환에 대한 반응에 관여한다. NETs의 친혈전성(prothrombotic) 활성은 다양한 혈전 관련 질환에서 보고되어 왔으며, 이러한 활성은 NETs가 세포 및 다수의 응고 인자에 대한 지지체(scaffold) 역할을 하고 섬유소(fibrin) 침착을 자극하기 때문인 것으로 설명될 수 있다. NETs와 혈전증 사이의 상호작용은 뇌졸중을 포함한 여러 혈전 관련 질환에서 역할을 하는 것으로 제시되어 왔다. 뇌 허혈(cerebral ischemia)에서는 호중구가 손상된 뇌 조직에 침윤하는 최초의 세포 집단이며, 이들은 뇌 실질과 혈관 내에서 NETs를 생성함으로써 염증을 악화시킨다. 축삭분해 소기관인 NETosis와 혈전증 사이의 연관성이 ‘tPA resistance(조직플라스미노겐 활성인자 저항성)’의 가능한 원인으로 제시되며, 이는 뇌졸중 환자 치료 중 마주치는 문제이다. 여러 손상 관련 분자 패턴(damage-associated molecular pattern) 분자들이 NETosis 및 혈전증을 유도하는 것으로 입증되었고, 이 과정에서 고이동성 그룹 박스 1(high mobility group box 1, HMGB1)이 핵심적인 역할을 한다. 본 총설은 혈전 관련 다양한 질환에서 NETosis와 혈전증, 그리고 이들 사이의 상호작용을 논의하며, 특히 뇌졸중에서 매개체로서의 HMGB1의 역할에 초점을 둔다. 또한 NET 유도 혈전증에서 HMGB1과의 상호작용과 관련하여 펩틸아르지닌 데이이미네이스 4(peptidylarginine deiminase 4)의 기능도 함께 다룬다.

뇌의 허혈이 발생한 이후 호중구 세포외 트랩(neutrophil extracellular traps, NETs)은 지연되는 면역세포 침윤과 혈관 손상을 악화시켜 뇌 손상에 크게 기여한다. NETs는 뇌 조직뿐 아니라 혈관 내에서도 관찰된다. 위험-관련 분자 패턴(danger-associated molecular pattern, DAMP) 분자들은 뇌 허혈 이후 NETosis를 유도하는 데 관여하는 것으로 시사되어 왔다. 본 연구는 대표적인 DAMP 분자인 High mobility group box 1(HMGB1)이 광혈전성 뇌졸중(photothrombotic stroke, PTS) 이후 NETosis 유도에서의 역할을, 특히 호중구-혈소판 상호작용에 초점을 맞춰 규명하고자 하였다. PTS에서 혈전은 주로 응집된 혈소판과 호중구로 구성되며, 유의미한 fibrin 함량은 없다. 트리페닐테트라졸륨 클로라이드(triphenyltetrazolium chloride, TTC) 염색은 PTS 모델에서 1시간 내에 시작되어 24시간까지 계속되는, 빠르지만 점진적인 경색 부위의 확장을 보여주었다. 이와 동시에, PTS 후 분리한 말초 호중구는 특히 혈관 내 NETosis에서 점진적인 NETosis를 나타냈다. 이는 PTS 후 1시간 이내부터 NETosis의 표지자인 citrullinated histone H3(CitH3)가 유의하게 증가한 것으로 확인되었다. 또한 혈청 내 유리 DNA의 농도는 점진적이고 유의하게 증가하였으며, 이는 PTS 이후 NETosis 유도를 추가로 뒷받침한다. PAD(peptidylarginine deiminase) 억제제인 BBCA를 비강 내로 투여했을 때, 혈관 내 NETosis 유도는 효과적으로 억제되었다. 중요하게도, BBCA 투여는 PTS 수술 30분 전과 4시간 후 모두에서 24시간의 경색 용적을 유의하게 감소시키고 신경학적 예후를 개선하였다. 이러한 결과는 본 모델에서 허혈성 뇌 손상의 시작과 진행 모두에 NETosis가 핵심적인 역할을 한다는 점을 강조한다. PTS 이후 HMGB1은 혈청에서 빠르게 축적되었고, 1시간 이내에 검출 가능하였다. 면역형광 염색 결과, HMGB1은 처음에는 뉴런에서 국소화되었다가, 이후 혈관 내 활성화된 호중구와 혈소판 내로 축적되는 양상이 관찰되었다. 기능적으로 HMGB1을 억제하기 위해 PTS 후 4시간 시점에 HMGB1 A box를 비강 내 투여했을 때, NETosis 유도는 유의하게 억제되었고 경색 용적은 감소했으며 신경학적 결손도 개선되어, NETosis 유도에서 HMGB1의 중추적 역할이 확인되었다. 특히 우리는 PTS 이후 활성화된 혈소판에서 빠른 혈소판 활성화와 동시에 HMGB1 유도가 일어나는 것을 관찰하였다. PTS 후 분리한 naïve PMNs-혈소판을 이용한 공배양 실험에서는, 세포외 HMGB1—특히 혈소판에서 유래한 HMGB1—이 TLR4 의존적 방식으로 호중구를 활성화하고 혈관 내 NETosis를 유도하는 데 결정적 역할을 한다는 것을 보여주었다. 종합하면, 본 연구 결과는 PTS 동물모델에서 혈전 형성의 초기 단계뿐 아니라 이후 허혈성 뇌 손상의 진행 과정에서도 NETosis가 핵심적으로 관여함을 시사한다. 이 과정에서 HMGB1, 특히 혈소판 유래 HMGB1이 주요 매개체로 부각된다. 따라서 HMGB1의 조절을 통해 NETosis를 표적화하는 것은 허혈성 뇌 손상을 완화하기 위한 유망한 다기능적 치료 전략이 될 수 있다.

뇌의 철 수준 조절 장애는 기능적 이상을 유발하고 뉴런을 손상시킨다. 헤프시딘(펩타이드 호르몬)은 페로포틴(FPN, 현재까지 알려진 유일한 철 수출체)을 내재화 및 리소좀 분해를 유도함으로써 세포 내 철 수준을 조절하는 데 핵심적인 역할을 한다. 우리는 뇌허혈 후 3시간(Middle cerebral artery occlusion, MCAO)째에 허혈성 반구 피질에서 유의하고 빠른 철 유입이 관찰되었으며, 이는 MCAO 후 4일째까지 유지되었다. 또한 우리는 MCAO 후 3시간만에도 뇌에서 헤프시딘 발현이 증가함을 확인했는데, 주로 성상교세포에서 나타났고, MCAO 후 6시간부터는 혈청에서 헤프시딘이 유의하게 축적되었으며, 이러한 유도는 각각 1일 및 7일 동안 지속되었다. 전형적인 danger-associated molecular pattern인 high mobility group box 1(HMGB1)은 일과성 MCAO 이후 현저하게 축적되며, 그 친염증 효과를 통해 손상 악화에 중요한 역할을 한다. 본 연구에서 우리는 재조합 HMGB1 처리로 성상교세포가 TLR4 및 CXCR4 의존적 방식으로 헤프시딘 발현을 유도하도록 자극됨을 입증하였다. 또한, 헤프시딘 매개 세포 내 철 축적은 N-methyl-D-aspartate(NMDA) 처리 배지 조건의 성상교세포를 이용한 실험 및 헤프시딘을 포함하는 성상교세포 조건배지를 처리한 일차 대뇌피질 뉴런을 이용한 실험으로 확인하였다. 더 나아가, HMGB1에 의해 매개된 국소 헤프시딘 상향 조절과 그에 이은 국소 철 유입은 허혈 후 뇌에서 페롭토시스를 유발하는 것으로 나타났으며, 이는 비강 내로 투여한 HMGB1 A box 또는 항-HMGB1 항체를 이용한 HMGB1의 기능적 차단에 의해 억제되었다. 이러한 결과는 HMGB1이 성상교세포에서 헤프시딘을 상향 조절함으로써 페롭토시스 유도인자로 작용하여, 허혈 후 뇌에서 급성 손상을 악화시킨다는 점을 보여준다.

)는 허혈 후 뇌에서 호중구의 침윤을 억제하고 강력한 신경보호 및 항염증 효과를 제공한다. 본 연구에서는 N-NAM의 친혈관생성(pro-angiogenic) 효과를 사람 제대정맥 내피세포(HUVECs) 및 뇌졸중의 쥐 MCAO(중대뇌동맥 폐색, middle cerebral artery occlusion) 모델에서 조사하였다. 그 결과, N-NAM은 HUVEC의 증식, 이동 및 관형성(tube formation)을 촉진하였고, 내인성 Ninj1의 억제가 N-NAM 매개 친혈관생성 효과에 책임이 있음을 확인하였다. 중요하게도, 풀다운(pull-down) 분석 결과, 외인성으로 전달된 N-NAM과 내인성 Ninj1 간의 직접 결합이 관찰되었으며, 이는 N-말단 접착 모티프(N-terminal adhesion motif)에 의존하였다. 또한 N-NAM은 HUVEC에서 Ang1-Tie2 및 AKT 신호전달 경로를 활성화하였고, 특이적 억제제로 해당 신호전달 경로를 차단하면 N-NAM 유도 관형성이 억제되어, 이러한 신호전달 경로가 N-NAM 유도 혈관생성에서 핵심적인 역할을 함을 시사하였다. 더 나아가 쥐 MCAO 모델에서 MCAO 후 4일째부터 비강 내 투여한 N-NAM(1.5 µg 하루 1회, 3일간)은 뇌의 동측(ipsilateral) 반구 변연부(penumbra)에서 혈관생성을 증가시켰고, 총 혈관 길이, 혈관 밀도, 그리고 친혈관생성 표지자 발현을 유의하게 향상시켰다. 이러한 결과는 Ninj1의 N-말단 접착 모티프를 포함하는 12아미노산 Ninj1 펩타이드가 친혈관생성 효과를 제공함을 보여주며, 그러한 효과가 허혈 후 뇌에서의 신경보호 효과에 기여할 수 있음을 시사한다.

항종양 활성을 나타낸다. 그러나 암에서 SCO가 PD-L1 발현에 미치는 영향은 아직 확인되지 않았다. 본 연구는 시험관 내에서 유방암 세포에서 PD-L1 발현에 대한 SCO의 역할을 평가하고자 하였다. 그 결과, SCO는 AKT 억제를 통해 농도 의존적으로 PD-L1 발현을 하향 조절하였다. 흥미롭게도 SCO 처치는 PTEN 발현을 변화시키지 않았으나 mitogen-activated protein kinase phosphatase-3 (MKP-3)의 발현을 증가시켰다. 또한 SCO에 의해 유도된 PD-L1 발현 감소는 siRNA 매개 MKP-3 억제에 의해 역전되었다. 종합하면, 이러한 결과는 SCO가 MKP-3 발현을 상향 조절함으로써 유방암 세포에서 PD-L1 발현을 억제함을 시사한다. 따라서 SCO는 암 면역치료를 위한 혁신적인 병용(combinatorial) 제제로 활용될 수 있을 것이다.

HMGB1은 대표적인 손상관련 분자패턴(danger-associated molecular pattern, DAMP) 분자로서 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아밀로이드 베타(Aβ)와 함께 동위치(co-localizes)하는 것으로 알려져 있다. HMGB1의 수준은 환자의 뇌척수액(cerebrospinal fluid)에서 유의하게 더 높다. 그러나 알츠하이머병의 병리와 관련하여 HMGB1의 세포 및 세포하 분포는 아직 자세히 연구되지 않았다. 이에 본 연구에서는 Tg-APP/PS1 마우스의 뇌 조직 균질액(전전두피질 및 선조체)과 혈청에서 HMGB1 단백질 수준이 서로 다른지, 또한 해당 뇌 영역에서 HMGB1의 세포 내 및 세포하 국소화가 달라지는지를 조사하였다. 총 HMGB1 수준은 7.5 M의 고령 야생형(wildtype) 마우스에서 3.5 M의 젊은 마우스에 비해 전전두피질에서 증가했으나, Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서는 7.5 M에서 연령이 일치한 야생형 마우스와 비교하여 총 HMGB1 수준이 유의하게 낮았다. 반대로, 총 혈청 HMGB1 수준은 7.5 M의 고령 야생형 마우스와 7.5 M의 Tg-APP/PS1 마우스에서 모두 증가하였다. 추가 분석 결과, Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서 핵(nuclear) HMGB1 수준은 연령이 일치한 야생형 대조군에 비해 유의하게 감소하였고, 세포질(cytosolic) HMGB1 수준 또한 유의하게 감소하였다. 삼중 형광 면역조직화학 분석(triple-fluorescence immunohistochemical analysis)에서는 9.5 M Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서 대부분의 뉴런과 미세아교세포(microglia)에서 HMGB1이 세포질 내 고리(ring) 형태로 관찰되어, 핵 HMGB1이 노화 및 Tg-APP/PS1 마우스에서 감소함을 시사하였다. 이러한 관찰과 일관되게, 일차 피질 뉴런(primary cortical neuron) 및 일차 미세아교세포 배양(primary microglial cultures) 모두에서 Aβ 처리 시 배지 내 HMGB1 분비가 Aβ 농도 의존적으로 증가하였다. 본 연구 결과는 Tg-APP/PS1 마우스 뇌에서 핵 HMGB1이 뉴런과 미세아교세포 모두에서 핵으로부터 세포질로 전위(translocated)될 수 있으며, 이후 세포외로 분비될 수 있음을 시사한다.

고이동성 그룹 박스 1(HMGB1)은 잘 알려진 위험-관련 분자 패턴(DAMP) 분자로, 정상적인 생리 조건에서는 핵 내에 국한된 비히스톤 염색체 단백질이다. HMGB1은 세포내 위치에 따라 다양한 기능을 나타낸다. 본 연구에서는 리포다당류(lipopolysaccharide, LPS) 처리된 BV2 미세아교세포주에서, 핵산결합 올리고머화 도메인 함유 2(nucleotide-binding oligomerization domain-containing 2, NOD2)의 염증 기능과 자가포식 기능 간 전이를 매개하는 HMGB1 유도 자가포식의 역할을 조사하였다. 자가포식 바이오마커인 미세소관 관련 단백질 1 경쇄(microtubule-associated protein 1 light chain 3, LC3)의 유도는 LPS 처리 후 BV2 세포에서 서서히 관찰되었고, 12시간에서 최대 유도가 확인되었다. 이러한 조건에서 NOD2 수준은 유의하게 증가하였으며, HMGB1과 NOD2 사이 및 HMGB1과 ATG16L1 사이의 결합은 현저히 강화되었고, LC3II 유도와 HMGB1-NOD2 및 HMGB1-ATG16L1 복합체 형성의 시간적 양상은 세포질 내 HMGB1 축적과 일치하였다. LPS 매개 자가포식 유도는 HMGB1 또는 NOD2를 knock-down(KD)한 후 BV2 세포에서 유의하게 억제되었으며, 이는 HMGB1이 미세아교세포에서 NOD2 매개 자가포식 유도에 기여함을 시사한다. 또한, HMGB1 KD 이후 BV2 세포에서 NOD2-RIP2 상호작용을 매개한 친염증성 사이토카인 유도와 NF-κB 활성은 유의하게 증가하였는데, 이는 HMGB1이 미세아교세포에서 NOD2 기능을 친염증성과 친자가포식 사이에서 조절하는 데 핵심적인 역할을 한다는 것을 나타낸다. 세포자율적 경로인 세포질 HMGB1에 의해 작동되는 친자가포식 경로의 영향은 유익할 수 있는 반면, 세포외 분비 HMGB1에 의해 수행되는 세포주변성 친염증 경로의 영향은 해로울 수 있다. 따라서 HMGB1 유도 자가포식의 전반적 기능적 의의는 시간적 활성에 따라 달라진다.

임상 관찰에 따르면, 해소되지 않는 저등급 염증은 만성 염증성 질환의 병인에 연관되어 있으며, 예를 들어 관절염, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 당뇨병, 만성 신장질환 등이 있다. 흥미롭게도, 그람음성균의 외막에서 유래한 순환 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)의 낮은 수준이 지속적인 저등급 염증의 주요 원인 중 하나로 보인다. 혈관 내벽은 내피세포로 둘러싸여 있으므로, 설령 순환 LPS의 양이 매우 낮더라도 내피세포를 직접 활성화하여 세포 부착 분자 및 염증촉진 매개체의 발현 증가와 같은 특이적 세포 반응을 유발할 수 있다. 내피세포에서 LPS 노출은 핵인자-κB (NF-κB) 및 митоген-activated protein kinases (MAPKs)를 활성화함으로써 염증 반응을 일으킨다. 아티초크에 함유된 식물화학물질인 시나린(cynarin)은 내피 염증에 대항하는 여러 약리학적 성질을 지닌다. 본 연구에서 우리는 EA.hy926 세포에서 시나린이 LPS에 의해 유도되는 혈관 세포 부착 분자-1의 발현 증가 및 단핵구 유인 단백질-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1), 종양괴사인자-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α), 인터루킨-1β (interleukin-1β)와 같은 염증촉진 매개체의 발현을 억제함을 확인하였다. 또한 시나린은 LPS로 자극한 EA.hy926 세포에서 음성 조절자인 митogen-activated protein kinase phosphatase 3 (MKP-3)를 유도함으로써 p38 및 NF-κB 경로의 활성화를 억제하였다. 결론적으로, 시나린은 p38 및 NF-κB의 음성 조절자인 MKP-3를 상향조절함으로써 염증을 완화하며, 내피 염증 관련 질환의 치료를 위한 치료적 선택지일 수 있다.