미토파지는 신장 기능 및 관련 질환에 관여하는 것으로 보고되어 있다. 그러나 질환 모델을 포함한 신장 모델에서 미토파지를 직접적으로 분석한 연구는 현저히 부족하다. 본 연구에서는 인간 신장의 기능적 유사체인 초파리 말피기관( Malpighian tubules )에서 미토파지 수준을, 공학화된 미토파지 리포터 mt-Keima의 형질전환 모델을 이용하여 분석하였다. 그 결과, 미토파지는 말피기관의 주요 세포 유형들—신장 줄기세포, 주세포 및 별세포—에서 매우 높은 활성도를 보였다. 특히 ATG5 및 ULK1과 같은 미토파지 관련 유전자의 유전적 하향 조절을 통해 미토파지를 억제하였을 때, 말피기관의 분비 기능이 유의하게 감소하였으며, 이는 미토파지가 이들의 적절한 기능에 필수적임을 시사한다. 흥미롭게도, 당뇨성 신장질환의 모델로 사용되는 연속적인 고당 식이는 미토콘드리아 기능장애 및 분비 결함의 발생 이전에 주세포에서 미토파지 수준을 감소시켰다. 중요한 점으로, 최근 개발된 미토파지 유도제 PDE701로 미토파지를 자극하자 당뇨성 신장질환 모델에서 미토콘드리아 기능장애와 결함 표현형 모두가 회복되었다. 본 연구 결과는 신장 기능에서 미토파지의 핵심적 역할을 부각하며, 미토파지 조절이 신장 질환 치료를 위한 잠재적 전략이 될 수 있음을 제안한다.

미토콘드리아 스트레스에 따른 미토파지 유도는 미토콘드리아 항상성과 세포 기능을 유지하는 데 중요하다. 본 연구에서, 히포(Hippo) 경로의 핵심 조절자인 Mst1/2(Stk3/4)가 다양한 미토콘드리아 스트레스 조건 하에서 미토파지가 유도되는 데 필요함을 확인하였다. Mst1/2의 knockdown 또는 XMU-MP-1에 의한 약리학적 억제는 CCCP 및 DFP 처리 시 미토파지 유도 저해를 초래하였다. 기전적으로 Mst1/2는 PINK1-Parkin 경로 및 전형적인 Hippo 경로와 무관하게 미토파지를 유도한다. 또한 본 결과는 미토콘드리아 스트레스 상황에서 Mst1/2 매개 미토파지 유도에 BNIP3의 필수적 관여가 있음을 시사한다. 특히, Mst1/2 knockdown은 미토파지 유도를 감소시키고 미토콘드리아 기능 장애를 악화시키며, SH-SY5Y 세포 및 초파리(Drosophila) 모델에서 신경독성 스트레스에 대한 세포 생존을 저하시킨다. 반대로 Mst1 및 Mst2의 발현은 미토파지 유도와 세포 생존을 증진시킨다. 더 나아가, AAV 매개 Mst1 발현은 MPTP로 유도된 파킨슨병 마우스 모델에서 TH 양성 뉴런의 소실을 감소시키고, 행동 결손을 완화하며, 미토콘드리아 기능을 개선하였다. 본 연구는 미토콘드리아 스트레스 조건에서 미토파지 유도를 매개하는 새로운 인자로서 Mst1/2–BNIP3 조절 축을 규명하며, 신경독성 처리에 대한 반응에서 Mst1/2가 미토콘드리아 기능과 뉴런 생존을 유지하는 데 중추적인 역할을 함을 시사한다.

바이러스는 바이러스 복제를 촉진하기 위해 미토콘드리아의 질과 함량을 조절하도록 진화해 왔다. 미토파지(mitophagy)는 선택적 자가포식의 한 형태로, 손상되었거나 불필요한 미토콘드리아가 제거되며, 따라서 미토콘드리아 품질 관리에 필수적인 기전으로 여겨진다. 여러 RNA 바이러스에 의한 미토파지 조절은 최근 보고되었으나, 대상포진바이러스(varicella zoster virus, VZV)에 의한 미토파지 조절의 효과는 아직 완전히 규명되지 않았다. 본 연구에서 우리는 VZV 감염 동안 다이내민 관련 단백질 1(dynamin-related protein-1, DRP1) 매개 미토콘드리아 분열과 이어지는 PINK1/Parkin 의존적 미토파지가 유도되어 VZV 복제를 촉진함을 확인하였다. 또한 VZV 당단백질 E(glycoprotein E, gE)는 LC3와의 상호작용 및 미토콘드리아 활성산소종의 상향 조절을 통해 PINK1/Parkin 매개 미토파지를 촉진하였다. 특히 VZV gE는 MAVS의 올리고머화와 STING의 세포내 이동(translocation)을 억제하여 MAVS 및 STING 매개 인터페론(IFN) 반응을 방해하였으며, PINK1/Parkin 매개 미토파지는 VZV gE에 의한 IFN 생성 억제에 필요하였다. 유사하게, 탄보닐 시안화 m-클로로페닐 하이드라존(carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone, CCCP) 매개 미토파지 유도는 3차원 인간 피부 오가놀(organoid) 배양 모델에서 VZV 복제를 증가시키지만 IFN 생성은 감소시켰다. 본 연구 결과는 PINK1/Parkin 의존적 미토파지를 통한 VZV gE의 면역 회피 기전에 대한 새로운 통찰을 제공한다.

배경 및 목적: 미토콘드리아 기능 장애는 항암화학요법 유발 말초신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)의 병인 및 유지에 기여하며, 이는 암 화학요법의 중요한 제한 요인이다. 최근 미토콘드리아 항상성에 있어 핵심적인 과정인 미토파지(mitophagy)의 자극이 신경퇴행성 질환에 대한 유망한 치료 전략으로 부상했으나, CIPN에 대한 치료 효과는 탐색되지 않았다. 본 연구에서는 해양 스펀지 Dysidea sp.에서 분리된 디페닐 에터 유도체인 3,5-dibromo-2-(2',4'-dibromophenoxy)-phenol(PDE701)의 미토파지 유도 활성을 평가하고, CIPN 모델에서의 치료 효과를 조사하였다. 실험 접근: 미토파지 활성은 mt-Keima(미토콘드리아 케이마)를 이용한 기존에 확립된 미토파지 분석법으로 결정하였다. 또한 미토파지 유도는 western blotting, 면역형광, 전자현미경을 통해 추가로 확인하였다. 미토콘드리아 기능 장애는 SH-SY5Y 세포와 초파리 유충에서 미토콘드리아 과산화물(superoxide) 수준을 측정하여 분석하였다. PDE701의 치료 효과 평가는 초파리 유충에서 파클리탁셀(paclitaxel) 유발 열 과알게지(thermal hyperalgesia) 표현형에 대해 열성 통각 반응(thermal nociception) 분석을 사용하여 평가하였다. 핵심 결과: PDE701은 미토파지를 특이적으로 유도하였으나 미토콘드리아에 독성을 나타내지 않았다. PDE701은 SH-SY5Y 세포와 초파리 유충 모두에서 파클리탁셀 유발 미토콘드리아 기능 장애를 개선하였다. 특히 PDE701은 초파리 유충에서 파클리탁셀 유발 열 과알게지도 유의하게 개선하였다. ATG5 또는 ATG7의 억제는 PDE701의 열 과알게지에 대한 효과를 소실시켜, PDE701이 미토파지 유도를 통해 치료 효과를 발휘함을 시사하였다. 결론 및 함의: 본 연구는 PDE701을 새로운 미토파지 유도제로 규명하였으며, CIPN에 대한 잠재적 치료 후보 화합물임을 제시한다. 우리의 결과는 미토파지 자극이 CIPN 치료를 위한 유망한 전략이며, 해양 생물들이 미토파지 유도 화합물의 잠재적 공급원일 수 있음을 시사한다.

본 연구 결과는 미토콘드리아 기능장애의 완화를 통해 AD에서 ALT001의 치료 잠재력을 보여주며, 치료 표적의 후보로서 ULK1-Rab9 대체 유비퀴틴-매개 미토파지 경로의 유용성을 시사한다.

미토파지 유도를 하면서 세포독성을 낮게 유지하였고, 이러한 효과는 대체(대안) 미토파지 경로를 통해 나타났다. 마찬가지로 ALT001-4a는 ALT001에 비해 4배 낮은 용량으로 마우스 해마에서 미토파지를 유도하였다. 특히 ALT001-4a는 세포성 AD 모델과 5xFAD AD 모델 모두에서 미토콘드리아 및 인지 기능을 성공적으로 회복시켰다. 이러한 결과는 ALT001의 구조적 수정을 통해 더 우수한 효능을 지닌 유도체를 생성할 수 있으며, 알츠하이머병 치료에 대한 잠재력이 있음을 시사한다. 또한 추가 최적화를 통해 ALT001-4a를 AD에 대한 실행 가능한 치료 후보로 개발할 수 있을 것이다.

본 연구에서 우리는 HSV1과 알츠하이머병(AD) 관련 미세아교세포 기능장애 사이의 핵심 분자적 연계를 규명하였다. 또한 본 연구의 결과는 ALT001을 통한 대체 미토파지(alternative mitophagy) 표적치료가 HSV1에 의해 유발되는 미세아교세포 기능장애를 효과적으로 억제하고 신경퇴행을 완화한다는 근거를 제시한다.

화학요법 유발 말초신경병증(CIPN)은 화학요법에 의해 유발되는 신경퇴행으로 인해 발생하며, 파클리탁셀을 포함하여 널리 사용되는 항암제의 어려운 합병증이다. CIPN은 흔하고 화학요법의 사용을 제한함에도 불구하고, CIPN에 대한 치유적 치료는 개발되지 않았다. 최근 미토파지(미토파지) 자극이 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 유망한 전략으로 대두되었으나, CIPN에 대한 치료 효과를 다룬 연구는 제한적이다. 본 연구에서는 새로 개발된 미토파지 유도제 ALT001의 파클리탁셀 유발 말초신경병증 모델에서의 치료 효과를 Drosophila와 마우스에서 평가하였다. 특히 ALT001의 투여는 미토파지에 의존적인 방식으로, 파클리탁셀 유발 말초신경병증을 보이는 Drosophila 모델에서 감각 뉴런의 파클리탁셀 유발 변화와 열 과민통(thermal hyperalgesia) 표현형을 유의하게 완화시켰다. 또한 ALT001 투여는 마우스 모델에서 파클리탁셀 유발 기계적 이질통(mechanical allodynia)과 표피 내 신경섬유 밀도의 감소를 유의하게 완화함을 확인하였다. 흥미롭게도 ALT001은 폐암 또는 유방암 세포에 대한 파클리탁셀의 세포독성 효과를 방해하지 않았다. 본 연구 결과는 ALT001이 파클리탁셀 유발 말초신경병증 치료의 잠재적 후보임을 시사하며, 미토파지 자극이 화학요법의 세포독성 효과에 영향을 주지 않으면서 CIPN 치료를 위한 유망한 전략임을 보여준다.

미토파지는 신장 기능 및 관련 질환에 관여하는 것으로 보고되어 있다. 그러나 질환 모델을 포함한 신장 모델에서 미토파지를 직접적으로 분석한 연구는 현저히 부족하다. 본 연구에서는 인간 신장의 기능적 유사체인 초파리 말피기관( Malpighian tubules )에서 미토파지 수준을, 공학화된 미토파지 리포터 mt-Keima의 형질전환 모델을 이용하여 분석하였다. 그 결과, 미토파지는 말피기관의 주요 세포 유형들—신장 줄기세포, 주세포 및 별세포—에서 매우 높은 활성도를 보였다. 특히 ATG5 및 ULK1과 같은 미토파지 관련 유전자의 유전적 하향 조절을 통해 미토파지를 억제하였을 때, 말피기관의 분비 기능이 유의하게 감소하였으며, 이는 미토파지가 이들의 적절한 기능에 필수적임을 시사한다. 흥미롭게도, 당뇨성 신장질환의 모델로 사용되는 연속적인 고당 식이는 미토콘드리아 기능장애 및 분비 결함의 발생 이전에 주세포에서 미토파지 수준을 감소시켰다. 중요한 점으로, 최근 개발된 미토파지 유도제 PDE701로 미토파지를 자극하자 당뇨성 신장질환 모델에서 미토콘드리아 기능장애와 결함 표현형 모두가 회복되었다. 본 연구 결과는 신장 기능에서 미토파지의 핵심적 역할을 부각하며, 미토파지 조절이 신장 질환 치료를 위한 잠재적 전략이 될 수 있음을 제안한다.

미토콘드리아 스트레스에 따른 미토파지 유도는 미토콘드리아 항상성과 세포 기능을 유지하는 데 중요하다. 본 연구에서, 히포(Hippo) 경로의 핵심 조절자인 Mst1/2(Stk3/4)가 다양한 미토콘드리아 스트레스 조건 하에서 미토파지가 유도되는 데 필요함을 확인하였다. Mst1/2의 knockdown 또는 XMU-MP-1에 의한 약리학적 억제는 CCCP 및 DFP 처리 시 미토파지 유도 저해를 초래하였다. 기전적으로 Mst1/2는 PINK1-Parkin 경로 및 전형적인 Hippo 경로와 무관하게 미토파지를 유도한다. 또한 본 결과는 미토콘드리아 스트레스 상황에서 Mst1/2 매개 미토파지 유도에 BNIP3의 필수적 관여가 있음을 시사한다. 특히, Mst1/2 knockdown은 미토파지 유도를 감소시키고 미토콘드리아 기능 장애를 악화시키며, SH-SY5Y 세포 및 초파리(Drosophila) 모델에서 신경독성 스트레스에 대한 세포 생존을 저하시킨다. 반대로 Mst1 및 Mst2의 발현은 미토파지 유도와 세포 생존을 증진시킨다. 더 나아가, AAV 매개 Mst1 발현은 MPTP로 유도된 파킨슨병 마우스 모델에서 TH 양성 뉴런의 소실을 감소시키고, 행동 결손을 완화하며, 미토콘드리아 기능을 개선하였다. 본 연구는 미토콘드리아 스트레스 조건에서 미토파지 유도를 매개하는 새로운 인자로서 Mst1/2–BNIP3 조절 축을 규명하며, 신경독성 처리에 대한 반응에서 Mst1/2가 미토콘드리아 기능과 뉴런 생존을 유지하는 데 중추적인 역할을 함을 시사한다.

바이러스는 바이러스 복제를 촉진하기 위해 미토콘드리아의 질과 함량을 조절하도록 진화해 왔다. 미토파지(mitophagy)는 선택적 자가포식의 한 형태로, 손상되었거나 불필요한 미토콘드리아가 제거되며, 따라서 미토콘드리아 품질 관리에 필수적인 기전으로 여겨진다. 여러 RNA 바이러스에 의한 미토파지 조절은 최근 보고되었으나, 대상포진바이러스(varicella zoster virus, VZV)에 의한 미토파지 조절의 효과는 아직 완전히 규명되지 않았다. 본 연구에서 우리는 VZV 감염 동안 다이내민 관련 단백질 1(dynamin-related protein-1, DRP1) 매개 미토콘드리아 분열과 이어지는 PINK1/Parkin 의존적 미토파지가 유도되어 VZV 복제를 촉진함을 확인하였다. 또한 VZV 당단백질 E(glycoprotein E, gE)는 LC3와의 상호작용 및 미토콘드리아 활성산소종의 상향 조절을 통해 PINK1/Parkin 매개 미토파지를 촉진하였다. 특히 VZV gE는 MAVS의 올리고머화와 STING의 세포내 이동(translocation)을 억제하여 MAVS 및 STING 매개 인터페론(IFN) 반응을 방해하였으며, PINK1/Parkin 매개 미토파지는 VZV gE에 의한 IFN 생성 억제에 필요하였다. 유사하게, 탄보닐 시안화 m-클로로페닐 하이드라존(carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone, CCCP) 매개 미토파지 유도는 3차원 인간 피부 오가놀(organoid) 배양 모델에서 VZV 복제를 증가시키지만 IFN 생성은 감소시켰다. 본 연구 결과는 PINK1/Parkin 의존적 미토파지를 통한 VZV gE의 면역 회피 기전에 대한 새로운 통찰을 제공한다.

배경 및 목적: 미토콘드리아 기능 장애는 항암화학요법 유발 말초신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)의 병인 및 유지에 기여하며, 이는 암 화학요법의 중요한 제한 요인이다. 최근 미토콘드리아 항상성에 있어 핵심적인 과정인 미토파지(mitophagy)의 자극이 신경퇴행성 질환에 대한 유망한 치료 전략으로 부상했으나, CIPN에 대한 치료 효과는 탐색되지 않았다. 본 연구에서는 해양 스펀지 Dysidea sp.에서 분리된 디페닐 에터 유도체인 3,5-dibromo-2-(2',4'-dibromophenoxy)-phenol(PDE701)의 미토파지 유도 활성을 평가하고, CIPN 모델에서의 치료 효과를 조사하였다. 실험 접근: 미토파지 활성은 mt-Keima(미토콘드리아 케이마)를 이용한 기존에 확립된 미토파지 분석법으로 결정하였다. 또한 미토파지 유도는 western blotting, 면역형광, 전자현미경을 통해 추가로 확인하였다. 미토콘드리아 기능 장애는 SH-SY5Y 세포와 초파리 유충에서 미토콘드리아 과산화물(superoxide) 수준을 측정하여 분석하였다. PDE701의 치료 효과 평가는 초파리 유충에서 파클리탁셀(paclitaxel) 유발 열 과알게지(thermal hyperalgesia) 표현형에 대해 열성 통각 반응(thermal nociception) 분석을 사용하여 평가하였다. 핵심 결과: PDE701은 미토파지를 특이적으로 유도하였으나 미토콘드리아에 독성을 나타내지 않았다. PDE701은 SH-SY5Y 세포와 초파리 유충 모두에서 파클리탁셀 유발 미토콘드리아 기능 장애를 개선하였다. 특히 PDE701은 초파리 유충에서 파클리탁셀 유발 열 과알게지도 유의하게 개선하였다. ATG5 또는 ATG7의 억제는 PDE701의 열 과알게지에 대한 효과를 소실시켜, PDE701이 미토파지 유도를 통해 치료 효과를 발휘함을 시사하였다. 결론 및 함의: 본 연구는 PDE701을 새로운 미토파지 유도제로 규명하였으며, CIPN에 대한 잠재적 치료 후보 화합물임을 제시한다. 우리의 결과는 미토파지 자극이 CIPN 치료를 위한 유망한 전략이며, 해양 생물들이 미토파지 유도 화합물의 잠재적 공급원일 수 있음을 시사한다.