5xFAD 마우스 모델은 알츠하이머병(AD), 특히 아밀로이드-베타(Aβ) 유도 AD 병리 현상을 연구하기 위한 유용한 실험 시스템이다. 본 연구에서는 5xFAD 마우스의 대뇌피질과 해마에서 지질체(lipidome)의 시간적, 부위별, 성별 특이적 변화 양상을 규명하고자 하였다. 그 결과, 지질 변화는 대뇌피질과 해마에서 Aβ 병리의 진행에 따라 더욱 뚜렷해지는 것으로 나타났다. 또한 이러한 지질 변화는 남성 마우스보다 Aβ 병리가 더 심했던 암컷에서 더 크게 관찰되었다. 지질 네트워크 분석을 통해 두 뇌 영역 모두에서 AD 특이적인 지질 공발현(coexpression) 네트워크 모듈을 확인했으며, 이는 BMP와 GM3와 같은 풍부한 리소좀 지질(lysosomal lipids)로 특징지어졌다. 특히, 이러한 지질 프로파일은 스웨덴 변이(Swedish)형 Aβ 전구단백질(amyloid precursor protein; APPswe)을 과발현하는 미세아교세포(microglia)에서도 관찰되었다. 리소좀 지질 및 막 분해 과정에서 BMP의 핵심적 역할과, APPswe 형질감염 미세아교세포에서 리소좀 억제(lysosomal inhibition) 하에 GM3 축적이 증가하는 현상을 고려할 때, 본 연구 결과는 Aβ 매개 미세아교세포의 리소좀 기능 이상이 AD 진행에 기여할 수 있음을 시사한다. 종합하면, 우리는 Aβ가 리소좀 지질 대사를 조절 이상(dysregulation)시키는 데에 이전에 인식되지 않았던 역할을 발견하였으며, 질병 기전을 규명하기 위한 보완적 접근으로서 지질체학(lipidomics)과 네트워크 분석의 유용성을 강조한다.

페롭토시스(Ferroptosis)는 철 의존적인 조절성 세포사멸의 한 형태로, 지질 과산화에 의해 유도되며 대사 경로와 항산화 경로에 의해 형성된다. 면역세포에서는 페롭토시스에 대한 감수성이 세포 유형, 지질 구성, 대사 요구량에 따라 달라지며, 이는 암, 감염, 자가면역 질환에서의 면역 반응에 영향을 미친다. 치료적으로는 페롭토시스를 표적화하는 전략이 항종양 면역을 강화하거나 면역억제성 세포를 억제함으로써 암 면역치료에 대한 가능성을 지닌다. 본 리뷰는 페롭토시스의 기저 대사 경로, 면역세포에서의 조절, 종양 진행과 항종양 면역에서의 이중적 역할, 그리고 암 치료 최적화를 위한 맥락 의존적 치료적 함의를 강조한다.

인간 만능성 줄기세포(hPSC) 기반 세포치료가 지닌 큰 가능성에도 불구하고, 시험관 내 배양 과정에서 발생하는 유전적 이상으로 인해 안전성 우려가 제기되며, 그 결과는 불확실하다. 특히, 이러한 유전적 이상은 ‘배양 적응(culture-adaptation)’이라 불리는 생존 특성을 부여하여, 비정상 hPSCs가 아폽토시스를 회피하고 정상 세포보다 우위를 점할 수 있게 한다. 따라서 치료 적용의 안전성을 확보하기 위해 비정상 hPSCs를 선택적으로 제거하는 전략을 개발하는 것이 필수적이다. 본 연구에서 우리는 유전적 변이를 지닌 hPSC가 해당과정(glycolysis)의 증가 및 활성 지방산 생합성의 활성화를 보임을 확인하였다. 놀랍게도, 이러한 변이체는 스트레스 유발 아폽토시스에 대한 저항성을 나타내는 한편, 글루타티온 퍼옥시데이즈 4 억제제(glutathione peroxide 4 inhibitor)인 RAS-선택적 치명타 3(RAS-selective lethal 3, RSL3) 처리에는 역설적으로 페롭토시스(ferroptosis)에 취약하였다. RSL3에 대한 선택적 민감성은 Yes1-associated protein 1의 활성에 의해 acyl-coenzyme A synthetase long-chain family member 4가 상향 조절되면서, 인지질을 포함하는 다불포화 지방산(polyunsaturated fatty acids)의 수준이 상승한 데서 기인하였다. 중요하게도, 정상 hPSC와 대사 변이체가 페롭토시스에 보이는 서로 다른 민감성은 RSL3 처리를 통해 유전적으로 이상이 있는 hPSCs를 표적으로 제거할 수 있게 하였고, RSL3에 일시적으로 노출된 정상 hPSC는 만능성(pluripotency)과 정상적인 분화 능력을 유지하였다. 이러한 결과는 장기간의 시험관 내 배양 동안 유전적으로 정상인 hPSC를 유지함으로써 hPSC 기반 세포치료의 안전성과 유효성을 보장할 수 있다는 점에서 중요한 의미를 지닌다.

5xFAD 마우스 모델은 알츠하이머병(AD), 특히 아밀로이드-베타(Aβ) 유도 AD 병리 현상을 연구하기 위한 유용한 실험 시스템이다. 본 연구에서는 5xFAD 마우스의 대뇌피질과 해마에서 지질체(lipidome)의 시간적, 부위별, 성별 특이적 변화 양상을 규명하고자 하였다. 그 결과, 지질 변화는 대뇌피질과 해마에서 Aβ 병리의 진행에 따라 더욱 뚜렷해지는 것으로 나타났다. 또한 이러한 지질 변화는 남성 마우스보다 Aβ 병리가 더 심했던 암컷에서 더 크게 관찰되었다. 지질 네트워크 분석을 통해 두 뇌 영역 모두에서 AD 특이적인 지질 공발현(coexpression) 네트워크 모듈을 확인했으며, 이는 BMP와 GM3와 같은 풍부한 리소좀 지질(lysosomal lipids)로 특징지어졌다. 특히, 이러한 지질 프로파일은 스웨덴 변이(Swedish)형 Aβ 전구단백질(amyloid precursor protein; APPswe)을 과발현하는 미세아교세포(microglia)에서도 관찰되었다. 리소좀 지질 및 막 분해 과정에서 BMP의 핵심적 역할과, APPswe 형질감염 미세아교세포에서 리소좀 억제(lysosomal inhibition) 하에 GM3 축적이 증가하는 현상을 고려할 때, 본 연구 결과는 Aβ 매개 미세아교세포의 리소좀 기능 이상이 AD 진행에 기여할 수 있음을 시사한다. 종합하면, 우리는 Aβ가 리소좀 지질 대사를 조절 이상(dysregulation)시키는 데에 이전에 인식되지 않았던 역할을 발견하였으며, 질병 기전을 규명하기 위한 보완적 접근으로서 지질체학(lipidomics)과 네트워크 분석의 유용성을 강조한다.

페롭토시스(Ferroptosis)는 철 의존적인 조절성 세포사멸의 한 형태로, 지질 과산화에 의해 유도되며 대사 경로와 항산화 경로에 의해 형성된다. 면역세포에서는 페롭토시스에 대한 감수성이 세포 유형, 지질 구성, 대사 요구량에 따라 달라지며, 이는 암, 감염, 자가면역 질환에서의 면역 반응에 영향을 미친다. 치료적으로는 페롭토시스를 표적화하는 전략이 항종양 면역을 강화하거나 면역억제성 세포를 억제함으로써 암 면역치료에 대한 가능성을 지닌다. 본 리뷰는 페롭토시스의 기저 대사 경로, 면역세포에서의 조절, 종양 진행과 항종양 면역에서의 이중적 역할, 그리고 암 치료 최적화를 위한 맥락 의존적 치료적 함의를 강조한다.

인간 만능성 줄기세포(hPSC) 기반 세포치료가 지닌 큰 가능성에도 불구하고, 시험관 내 배양 과정에서 발생하는 유전적 이상으로 인해 안전성 우려가 제기되며, 그 결과는 불확실하다. 특히, 이러한 유전적 이상은 ‘배양 적응(culture-adaptation)’이라 불리는 생존 특성을 부여하여, 비정상 hPSCs가 아폽토시스를 회피하고 정상 세포보다 우위를 점할 수 있게 한다. 따라서 치료 적용의 안전성을 확보하기 위해 비정상 hPSCs를 선택적으로 제거하는 전략을 개발하는 것이 필수적이다. 본 연구에서 우리는 유전적 변이를 지닌 hPSC가 해당과정(glycolysis)의 증가 및 활성 지방산 생합성의 활성화를 보임을 확인하였다. 놀랍게도, 이러한 변이체는 스트레스 유발 아폽토시스에 대한 저항성을 나타내는 한편, 글루타티온 퍼옥시데이즈 4 억제제(glutathione peroxide 4 inhibitor)인 RAS-선택적 치명타 3(RAS-selective lethal 3, RSL3) 처리에는 역설적으로 페롭토시스(ferroptosis)에 취약하였다. RSL3에 대한 선택적 민감성은 Yes1-associated protein 1의 활성에 의해 acyl-coenzyme A synthetase long-chain family member 4가 상향 조절되면서, 인지질을 포함하는 다불포화 지방산(polyunsaturated fatty acids)의 수준이 상승한 데서 기인하였다. 중요하게도, 정상 hPSC와 대사 변이체가 페롭토시스에 보이는 서로 다른 민감성은 RSL3 처리를 통해 유전적으로 이상이 있는 hPSCs를 표적으로 제거할 수 있게 하였고, RSL3에 일시적으로 노출된 정상 hPSC는 만능성(pluripotency)과 정상적인 분화 능력을 유지하였다. 이러한 결과는 장기간의 시험관 내 배양 동안 유전적으로 정상인 hPSC를 유지함으로써 hPSC 기반 세포치료의 안전성과 유효성을 보장할 수 있다는 점에서 중요한 의미를 지닌다.

페롭토시스(ferroptosis)는 아폽토시스(apoptosis)나 괴사성 아폽토시스(necroptosis)와는 구별되는 프로그램된 세포사멸의 한 유형이다. 페롭토시스는 철(iron)에 의존하는 지질 과산화물(lipid peroxides)의 축적과 세포막 무결성의 붕괴로 잘 특징지어진다. 여러 대사 변화는 페롭토시스 유도를 억제하거나 촉진할 수 있다. 최근 질량분석(mass spectrometry) 분석 기법의 발전은 페롭토시스 조절 대사 이해에 중요하다고 알려진 대사산물(metabolites)을 고처리량으로 분석할 수 있게 해주었다. 본 총설에서는 시스테인(cysteine) 대사, 항산화(antioxidant) 대사, 다가 불포화 지방산(poly-unsaturated fatty acid) 대사에 초점을 맞추어, 페롭토시스를 조절하는 다양한 대사 경로의 최근 발견에 기여하는 질량분석 기반 분석 방법들을 소개한다. [BMB Reports 2022; 55(9): 413-416].

간 탄성(경직도, liver stiffness)의 증가는 대사기능장애 관련 지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)에서 이환율 및 사망률과 밀접하게 연관되어 있다. 그러나 경직도가 간 기능 손상에 기여하는 바는 아직 충분히 이해되지 않았다. 본 연구에서 우리는 간의 콜레스테롤 수준이 간의 경직도에 의해 결정됨을 보여준다. 사람 MASLD 코호트와 마우스 모델에서 간 내 콜레스테롤 수치는 간 탄성도와 강한 상관관계를 보였다. 또한 경직된 기질은 분리된 간세포에서 콜레스테롤의 자발적 축적을 촉진함을 확인하였다. 그 기전으로, Liver X receptor alpha(LXRα)가 기계적 감지(mechanosensitively) 방식으로 억제됨을 발견하였다. 경직된 기질에 노출, 혈청 자극, 저밀도 배양, 또는 Large tumor suppressor kinase 1 and 2(LATS1/2)의 결실을 통해 Yes-associated protein(YAP)과 Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif(TAZ)를 활성화하면 LXRα의 활성이 강력하게 억제되었다. 핵 내에서 YAP는 이들의 전사 활성과 무관하게 LXRα와 Retinoid X receptor alpha(RXRα)의 이합체화를 교란하였다. 일관되게, 마우스에서 간세포 특이적으로 Yap/Taz를 제거(ablation)하면 간세포의 콜레스테롤 유출이 촉진되고 콜레스테롤 유발 섬유화 진행이 지연되었다. 전사체(transcriptomic) 분석을 통해 MASLD 환자 간에서는 LXRα 표적 유전자 발현과 간 탄성도, 그리고 YAP/TAZ 활성 사이에 강한 역상관이 있음을 확인하였다. 이러한 결과는 MASLD에서 간 콜레스테롤 수준이 기계감지적으로 조절됨을 밝혀내며, 간 탄성도가 간세포 기능장애의 인과적 요인일 수 있음을 시사한다.

또한 지질 과산화를 증가시켰고 종양형성(tumorigenesis)을 강력하게 억제하여, 폐 종양이 페롭토시스(ferroptosis)에 매우 민감함을 시사하였다. 더 나아가 다수의 전임상 모델 전반에서 FSP1은 체내(in vivo)에서는 페롭토시스 보호에 필요했으나 체외(in vitro)에서는 그렇지 않음을 확인하여, 생리적 조건에서 지질 과산화를 완충(buffer)할 필요성이 더욱 높음을 강조한다. 지질체학(lipidomic) 분석 결과, Fsp1 결실(knockout) 종양에서는 지질 과산화물의 축적이 나타났으며, 유전적, 식이(dietary) 또는 약리학적 접근을 통한 페롭토시스 억제는 체내(in vivo)에서 Fsp1 결실 종양의 성장을 효과적으로 회복시켰다. GPX4와는 달리, FSP1(또한 AIFM2로 알려짐)의 발현은 폐 선암(lung adenocarcinoma) 환자에서 질병 진행 및 불량한 생존과 연관되어 예후 인자임이 밝혀져, 이는 잠재적으로 실현 가능한 치료 표적임을 보여준다. 이를 위해, 전임상 폐암 모델에서 FSP1의 약리학적 억제가 유의한 치료 효과를 나타냄을 입증하였다. 본 연구는 체내에서 페롭토시스 억제의 중요성을 부각시키며, 폐암 환자를 위한 치료 전략으로서 FSP1 억제를 위한 길을 열어준다.