고차원 공간에서의 어트랙터(동인) 지형은 기저 유전자 조절 네트워크의 복잡한 상호작용에 의해 지배되며, 세포 운명(cell fate)을 정량적으로 평가할 수 있다. 논문 2412503에서 Kwang-Hyun Cho와 동료들은 대장 종양발생(colorectal tumorigenesis)의 전이에서 ‘되돌림 스위치(reversion switch)’를 식별하기 위한 시스템 프레임워크 REVERT를 제시하였고, 이를 통해 어트랙터 지형을 조작하여 암세포를 정상 세포 상태로 되돌릴 수 있음을 가능하게 한다.

종양발생과 같은 세포 운명 변화는 중대한 전환을 수반한다. 이러한 전환의 기저 메커니즘을 규명할 수 있는지, 그리고 그 전환을 되돌릴 수 있는 분자 스위치가 존재하는지를 밝히는 일은 오랫동안 지속되어 온 난제로 남아 있다. 본 연구에서는 전환 과정 전반에 걸친 단일세포 전사체 데이터로부터 핵심 분자 조절 네트워크 모델을 재구성하고, 이에 근거한 되돌림(reversion) 스위치를 식별할 수 있는 시스템 프레임워크 REVERT를 제시한다. REVERT의 유용성은 대장암 환자 유래 매칭 오가노이드와 정상 대장의 단일세포 전사체에 적용함으로써 입증하였다. REVERT는 다양한 세포 운명 전환 현상을 조사하는 데 적용할 수 있는 일반적인 프레임워크이다.

CanCer reversionIn 논문 2402132호에서 Kwang-Hyun Cho와 동료들은 단일 세포 불리언 네트워크 추론 및 제어(BENEIN)라는 범용 계산 프레임워크를 제시한다. BENEIN을 인간 대장 단일 세포 전사체 데이터에 적용하여, 우리는 MYB, HDAC2, FOXA2를 핵심 조절자(master regulators)로 확인했으며, 이들 조절자의 억제는 장세포(enterocyte) 분화를 유도할 수 있음을 발견했다. 흥미롭게도, 이들 조절자에 대한 동시 녹다운은 분화를 상승적으로(시너지 있게) 유도할 뿐 아니라 악성 종양성을 억제함으로써 대장직장암(colorectal cancer) 세포를 정상과 유사한 장세포로 되돌린다.

암 역전(cancer reversion)은 유전적 변이가 암세포 내 세포내 조절 네트워크의 입력-출력 관계를 교란할 수 있음을 의미한다. 그러나 복잡한 네트워크에 잔존하는 고유의 중복성을 활용함으로써, 적절한 분자 표적에 대한 조절을 통해 입력-출력 관계를 여전히 회복하고 암 역전을 유도할 수 있다. 보다 자세한 내용은 Jae Il Joo, Hwa‐Jeong Park, Kwang‐Hyun Cho가 쓴 논문 2207322호에서 확인할 수 있다. [이미지: 본문 참조]

고차원 공간에서의 어트랙터(동인) 지형은 기저 유전자 조절 네트워크의 복잡한 상호작용에 의해 지배되며, 세포 운명(cell fate)을 정량적으로 평가할 수 있다. 논문 2412503에서 Kwang-Hyun Cho와 동료들은 대장 종양발생(colorectal tumorigenesis)의 전이에서 ‘되돌림 스위치(reversion switch)’를 식별하기 위한 시스템 프레임워크 REVERT를 제시하였고, 이를 통해 어트랙터 지형을 조작하여 암세포를 정상 세포 상태로 되돌릴 수 있음을 가능하게 한다.

종양발생과 같은 세포 운명 변화는 중대한 전환을 수반한다. 이러한 전환의 기저 메커니즘을 규명할 수 있는지, 그리고 그 전환을 되돌릴 수 있는 분자 스위치가 존재하는지를 밝히는 일은 오랫동안 지속되어 온 난제로 남아 있다. 본 연구에서는 전환 과정 전반에 걸친 단일세포 전사체 데이터로부터 핵심 분자 조절 네트워크 모델을 재구성하고, 이에 근거한 되돌림(reversion) 스위치를 식별할 수 있는 시스템 프레임워크 REVERT를 제시한다. REVERT의 유용성은 대장암 환자 유래 매칭 오가노이드와 정상 대장의 단일세포 전사체에 적용함으로써 입증하였다. REVERT는 다양한 세포 운명 전환 현상을 조사하는 데 적용할 수 있는 일반적인 프레임워크이다.

CanCer reversionIn 논문 2402132호에서 Kwang-Hyun Cho와 동료들은 단일 세포 불리언 네트워크 추론 및 제어(BENEIN)라는 범용 계산 프레임워크를 제시한다. BENEIN을 인간 대장 단일 세포 전사체 데이터에 적용하여, 우리는 MYB, HDAC2, FOXA2를 핵심 조절자(master regulators)로 확인했으며, 이들 조절자의 억제는 장세포(enterocyte) 분화를 유도할 수 있음을 발견했다. 흥미롭게도, 이들 조절자에 대한 동시 녹다운은 분화를 상승적으로(시너지 있게) 유도할 뿐 아니라 악성 종양성을 억제함으로써 대장직장암(colorectal cancer) 세포를 정상과 유사한 장세포로 되돌린다.

암 역전(cancer reversion)은 유전적 변이가 암세포 내 세포내 조절 네트워크의 입력-출력 관계를 교란할 수 있음을 의미한다. 그러나 복잡한 네트워크에 잔존하는 고유의 중복성을 활용함으로써, 적절한 분자 표적에 대한 조절을 통해 입력-출력 관계를 여전히 회복하고 암 역전을 유도할 수 있다. 보다 자세한 내용은 Jae Il Joo, Hwa‐Jeong Park, Kwang‐Hyun Cho가 쓴 논문 2207322호에서 확인할 수 있다. [이미지: 본문 참조]

암세포에서 누적되는 유전적 변화는 세포의 자극-반응(또는 입력-출력) 관계를 왜곡하여, 통제되지 않은 증식을 초래한다. 그러나 세포 내 복잡한 분자 상호작용 네트워크는 숨겨진 분자 스위치를 제어함으로써 신호 흐름을 재배선하여 이러한 왜곡된 입력-출력 관계를 복원할 수 있을 가능성을 시사한다. 여기에서는 다양한 유전적 변화들을 고려하여 세포의 입력-출력 관계를 분석하고, Boolean 네트워크 모델링과 동역학 분석을 바탕으로 왜곡된 관계를 정상화할 수 있는 가능한 분자 스위치를 식별하는 시스템 프레임워크를 제시한다. 이러한 되돌림은 다수의 암 분자 네트워크에 대한 분석과, 시험관 내(in vitro) 실험 및 환자 생존 데이터 분석을 포함한 방광암에 대한 집중 사례 연구를 통해 입증된다. 또한 복잡한 분자 조절 네트워크에 본질적으로 내재된 중복성과 견고성에 근거하여, 진화적 관점에서 가역성이 발생하는 원인을 더 논의한다.

종양 변이 부담이 높은 경우(TMB-H)는 면역관문억제제(ICI) 치료에 대한 암의 반응성을 예측하는 바이오마커로서, 면역세포가 암세포를 비자기(nonself)로 충분히 인식할 수 있는지를 시사한다. 그러나 The Cancer Genome Atlas(TCGA)의 전체 암 중 약 30%는 TMB-H임에도 불구하고 T 세포 침윤이 결여된 면역-사막(immune-desert) 종양으로 분류된다. 이러한 면역-사막 종양의 근본 기전은 아직 해명되지 않았으므로, 해당 종양을 면역-염증(immune-inflamed) 종양으로 전환하여 항PD1 치료에 대한 반응성을 향상시킬 필요가 절실하다. 본 연구에서는 유전자 조절 네트워크 분석을 기반으로 면역-종양 표적(immuno-oncotargets)을 식별하기 위한 시스템 기반 프레임워크를 제시하고, 이러한 표적의 효과를 검증함으로써 면역-사막 종양을 면역-염증 종양으로 전환시키는 방식을 평가하였다. 특히, TMB-H를 갖는 면역-사막 폐암에서 DEAD-box 헬리케이스 54(DDX54)를 면역 회피의 핵심 조절자(master regulator)로 규명하였으며, DDX54의 발현을 억제하면 면역세포 침윤이 증가하고 항PD1 치료에 대한 민감도가 향상됨을 보여주었다.

외부 단서가 전혀 없는 상황에서 세포는 어떻게 자신의 환경을 탐색할 수 있을까? 이러한 단서들은 환경에 항상 존재하는 것이 아니므로, 세포는 주변을 탐색하기 위해 내부 기계장치에 의존한다. Rho GTPase는 세포 이동성을 조율하는 것으로 알려져 있으나, 자발적 이동을 지배하는 고유한 Rho GTPase-효과기 메커니즘은 아직 충분히 이해되지 않았다. 본 연구에서는 상분리된 응축(phase-separated condensates)을 통해 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 프로파일링하는 영상 기반 방법을 제시한다. 이 방법을 Rho 소형 GTPase와 그 효과기 단백질 사이의 수백 가지 상호작용 프로파일에 적용하여, 세포 이동을 지배하는 두 가지 고유 기전을 밝혀냈다. 포민-유사 단백질(formin-like protein, FMNL)은 Cdc42의 활성을 제한함으로써 세포의 전방을 결정하여 전-후방 극성을 확립한다. 반면 Rac1-ROCK-상호작용 매개 아크(arc) 스트레스 섬유 형성은 전방에서 본질적으로 작동하여 자발적 방향 변화가 가능해지고, 외부 단서에 대한 세포의 반응성을 향상시킨다. 본 연구 결과는 세포 이동 거동을 조절하는 Rho GTPase-효과기 앙상블의 복잡한 역할을 해명하며, 효율적인 운동성 전략을 위한 내재적 프로그램을 드러낸다.

생물학적 시스템은 유전적 요소들과 그 조절 상호작용으로 구성되며, 생명을 유지하는 네트워크를 이룬다. 그러나 DNA 손상과 같은 누적된 변화들은 생물학적 거동을 왜곡하여 자극에 대한 바람직하지 않은 반응으로 이어질 수 있다. 이는 이들의 정상적인 자극-반응 관계를 복원할 수 있는지에 대한 문제를 제기한다. 현재의 제어 접근법은 다양한 자극에 대해 가변적인 반응을 보일 수 있는 적절한 능력을 복원하기보다는, 하나의 바람직한 반응을 강제하는 경향이 있다. 여기서는 변형된 생물학적 네트워크를 되돌리기 위한 대수적 역제어(algebraic reverse control, ARC) 프레임워크를 제시한다. ARC는 행렬 연산을 활용하여 변형된 네트워크의 표현형(phenotype) 지형을 정량화하고, 정상 네트워크의 표현형 지형을 회복하기 위한 역제어 표적을 식별한다. ARC는 대규모 불리언(Boolean) 네트워크에 확장 가능하며, 생물학적 거동을 복원하기 위한 효과적인 제어 표적을 식별한다.