아연은 많은 생리적 과정에 필수적이며, 결핍은 전 세계적으로 매우 널리 발생한다. 그 복잡한 항상성 조절은 SLC39/ZIP 및 SLC30/ZnT 단백질 계열의 막 수송체를 포함한다. 우리는 세 개의 유럽계 조상 코호트(N = 10,113)에서의 요중 아연 수준에 대해 전장유전체 연관성 분석(GWAS) 메타분석을 수행하였고, 이어서 동인 실험실(in silico) 및 생체 내(in vivo) 연구를 통해 그 기저의 공중보건 및 생리학적 관련성을 규명하고자 하였다. 그 결과 11개의 전장유전체 수준에서 유의한 신호를 확인하였으며, 그중 6개는 SLC39/ZIP 및 SLC30/ZnT 유전자 영역에 매핑되었다. 이끎 신호( rs3008217C>G, p = 2.42E-110)는 SLC30A2 유전자 영역에서 확인되었고, 요중 아연 변이의 6.1%를 설명하며 신장 세뇨관에서의 발현과 강하게 공위치화(colocalize)하였다. 혈장과 요중 아연 수준 간의 낮은 표현형 및 유전 상관관계는 구별되는 유전적 조절을 시사하였다. 요중 아연이 높을수록 불리한 심혈관-대사 프로파일과 상관이 있었으며, 멘델 무작위화 분석은 당뇨병이 요중 아연 수준을 증가시키는 인과적 역할과, 요중 아연이 상승하여 뇌졸중 위험을 증가시키는 인과적 역할을 제안하였다. 국가 수준의 대립유전자 빈도와 아연 결핍 유병률을 분석한 결과, 영양학적 아연 결핍 유병률과 유의하게 상관하면서, 사하라 이남 아프리카에서 유럽에 비해 유전적 아연 배설 위험이 3배 더 높았다. SLC30A2의 변이는 사람 모유에서의 아연 부족과 연관되는 것으로 알려져 있으나, 387명의 산모로부터 생성된 자료를 사용한 결과 일반적인 변이들과의 연관성은 확인되지 않았다. 마우스 실험에서는 식이 아연 결핍이 혈장 아연 수준은 감소시키지 않으면서 요중 아연 수준은 감소시켰고, 신장 Slc30a2 발현은 상향 조절되었다. 이는 요중 아연에 대한 최초의 GWAS로서 아연 수송체가 그 유전적 조절에 관여함을 보여줄 뿐 아니라, 심혈관-대사 질환의 비침습적 바이오마커로서의 역할도 시사한다.

목적: 다중 오믹스 데이터를 활용하여 T 세포를 분석하고, 오믹스 간의 상관 관계가 RA의 전사체(Transcriptomic) 경관을 형성하는 데 어떻게 기여하는지 해석한다. 방법: 고처리량 기술을 사용하여 RA 환자 82명과 건강 대조군 40명의 T 세포를 대상으로 하였다. 우리는 RA에서 차등 발현 유전자(DEGs) 및 차등 메틸화 영역(DMRs)을 조사하고, 발현 및 메틸화에 대한 국소 양적 형질 좌위(QTLs)를 국소화하였다. 이후 개체 수준의 상관 관계를 기반으로 이를 통합하여 DEG를 조절하는 잠재적 기원을 살펴보았으며, RA 위험 변이의 조절 가능성을 RA 전장 유전체 연관 연구(GWAS) 요약 통계와 함께 분할-유전성(partitioned-heritability) 농축 분석을 통해 평가하였다. 결과: 다수의 RA 특이적 DEGs가 확인되었으며(n=2575), 이는 T 세포 분화 및 활성화 경로를 부각시켰다. T 세포 조절 영역에 우선적으로 위치한 RA 특이적 DMRs는, 주로 동일한 위상 결합 도메인(topologically associating domains)에서 확인되는 548개의 DEGs의 발현 수준과 상관관계를 보였다. 또한 771개 및 83개의 DEGs에 대해 각각 발현의 변이와 메틸화의 변이가, DEGs에 대한 발현 QTLs(expression QTLs) 및 DEG-연관 DMRs에 대한 메틸화 QTLs(meQTLs)에 의해 부분적으로 설명되었다. 다수의 RA 변이가 meQTLs와 중등도에서 강한 상관관계를 보였다. meQTLs로 농축된 DEG-연관 DMRs는 RA의 유전성(heritability)을 강하게 농축하였다. 결론: RA 환자에서의 T 세포는 질병 관련 조직에서 다차원적 접근의 중요성을 강화한다.

목적: 류마티스 관절염(RA)에 대해 집단 기반 유전 연관 연구를 통해, 효과 크기가 크지 않은 약 110개의 감수성(susceptibility) 유전자좌가 확인되었으며, 이는 RA의 매우 다유전자(polygenic) 유전 구조 배후에 다수의 미발견 변이가 존재함을 시사한다. 본 연구에서는 새로운 RA 유전자좌를 발굴하고, 유전 연관성의 기반이 되는 RA 생물학을 더 잘 이해하고자, 사상 최대 규모의 초민족(Trans-ancestral) 메타분석을 수행하였다. 방법: 한국, 일본 및 유럽 집단의 3개 대규모 환자-대조군 컬렉션에서 311,292명의 개체로 구성된 전장 유전체-연관 RA 요약 통계(summary statistics)를 이용하여, 역분산 가중 고정효과(inverse-variance-weighted fixed-effects) 메타분석을 수행하였다. 공공 오믹스(omics) 자원을 활용한 여러 계산 분석을 통해, 인과 변이와 유전자를 우선순위화하고, RA 변이를 시사하는 특성(조직, 경로 및 전사인자)과 RA 치료에 잠재적으로 재목적화(repurposable) 가능한 약물을 탐색하였다. 결과: T-세포 활성화 및 RA 병인에서의 비면역(non-immune) 기관의 잠재적 역할. 유전자 기반 연관성(gene-based associations), 발현 관련 변이(expression-associated variants), 염색질 상호작용(chromatin interaction)을 바탕으로 총 615개의 그럴듯한(effector) 유전자들이 확인되었으며, 이들에는 RA 치료에 대해 승인된 약물의 표적과 더불어 다른 적응증에 대해 승인된 약물 중 잠재적으로 재목적화 가능한 약물의 표적이 포함되었다. 결론: 본 연구의 결과는 RA의 유전적 병인 및 변이-유도 RA 병인에 관하여 유용한 통찰을 제공한다.

대사 스트레스가 만성 신장 질환(CKD)에서 후성유전학적 조절 이상과 섬유화를 유발하는 기전은 아직 완전히 규명되지 않았다. 설치류 섬유화 모델에서 정량적 히스톤 프로테오믹스를 이용하여, 보존된 후성유전학적 특징으로서 히스톤 H3 리신 27 아세틸화(H3K27ac)의 선택적 증가를 확인하였다. 비편향적 대사체 분석은 시트레이트 축적을 밝혀, 아세틸-CoA 의존적 히스톤 아세틸화를 유도하는 인자로 ATP-시트레이트 라이아제(ACLY)를 지목하였다. 엽산(folic acid) 및 일측 요관 폐쇄(unilateral ureteral obstruction) 마우스 모델에서 ACLY 발현, 아세틸-CoA 수준, 그리고 H3K27ac는 손상된 신장에서 증가하였다. 세뇨관 특이적 Acly 결실은 아세틸-CoA, H3K27ac를 감소시키고 세뇨관-간질 섬유화를 완화하였다. 염색질 접근성 프로파일링 결과, Acly의 소실은 Jak1 및 Jak2를 포함한 친염증성 유전자 좌위에서 접근성을 감소시켰으며, 그에 따라 전사 산출도 감소하였다. 이러한 전사 및 후성유전학적 시그니처는 사람 CKD 샘플에서도 관찰되었고, 여기서 ACLY 발현이 높을수록 신기능이 더 나쁘며 JAK1/2 발현이 증가하는 것과 상관관계를 보였다. 특히 bempedoic acid 및 BMS-303141을 포함한 ACLY 억제제는, 마우스에서 생체 내(in vivo)에서 Acly 결실의 항섬유화 효과를 재현하여 CKD에 대한 ACLY 억제제의 치료적 재창출 가능성을 지지하였다. 종합하면, 본 연구는 ACLY를 신장 섬유화의 핵심 대사-후성유전학적 체크포인트로 위치시키며, CKD 진행을 억제하기 위한 유망하고 약물 표적화 가능한 표적임을 시사한다.

서론: 당뇨병 신장질환(DKD)은 당뇨병의 주요 합병증이며, 유전적 요인이 진행에 기여한다. 전장유전체연관분석(GWAS)에서 흔한 변이들이 확인되었음에도 불구하고, 저빈도 및 희귀 코딩 변이의 역할은 충분히 탐색되지 않았다. 방법: 우리는 표적 엑솜 함량을 포함한 유전체 어레이로 유전자형이 결정된 제1형 당뇨병(T1D) 환자 최대 10,312명을 대상으로 엑솜-전장 메타분석을 수행하였다. 알부민뇨, 추정 사구체여과율(eGFR) 또는 둘 다를 기반으로 10가지 DKD 정의를 포함하였다. 우리는 비동의( nonsynonymous ) 변이를 개별적으로 분석하였고, 저빈도(소수 대립유전자 빈도[MAF] < 5%) 및 희귀(< 1%) 변이에 대해서는 유전자 수준 분석을 수행하였다. 재현성 평가는 10,066명의 T1D 참가자와, UK Biobank의 제2형 당뇨병(T2D) 참가자에서 수행하였다. 유전자 발현은 배양된 인간 족세포에서 평가하였다. 결과: = 0.014). 결론: 족세포의 온전함과 DKD 병인에 있다. 그러나 근본적인 분자 기전을 이해하기 위해서는 추가적인 기능 연구가 필요하다.

신장 기능장애는 사망의 주요 원인이지만, 그 유전적 구조는 여전히 명확하지 않다. 본 연구에서는 220만 명의 다인종 코호트를 대상으로 다인종(다계통) 전장유전체연관분석(multiancestry genome-wide association study)을 수행하여, 1026개의 독립적 좌위(그중 97개는 이전에 알려지지 않은 좌위)를 확인하였다. 인종별 분석은 새롭게 확인된 신호가 유럽 계통 인구에서 일반 변이(common variants)에 대해 약화되는 양상을 보였으며, 추가 발견을 위한 인구 다양성의 검출력(power)을 시사하였다. 우리는 700개를 초과하는 인간 신장과 237,000개 세포에서, 대립유전자 특이 유전자 발현 및 조절 회로(regulatory circuitries)에 대한 유전자형(genotype) 효과를 정의하였다. 그 결과, 782개 유전자를 교란하는 1363개의 코딩 변이(coding variants)를 확인했으며, 이 중 601개 유전자는 조절 변이(regulatory variants)에 의해서도 표적이 되었고, 161개 유전자에서 수렴(convergence)을 관찰하였다. 유전 정보 32종을 통합하여, 신장 질환의 ‘Kidney Disease Genetic Scorecard’를 제시함으로써 신장 질환에서 잠재적으로 인과성이 있는 유전자, 세포 유형, 약물 표적(druggable targets)을 우선순위화할 수 있도록 하였다.

아연은 많은 생리적 과정에 필수적이며, 결핍은 전 세계적으로 매우 널리 발생한다. 그 복잡한 항상성 조절은 SLC39/ZIP 및 SLC30/ZnT 단백질 계열의 막 수송체를 포함한다. 우리는 세 개의 유럽계 조상 코호트(N = 10,113)에서의 요중 아연 수준에 대해 전장유전체 연관성 분석(GWAS) 메타분석을 수행하였고, 이어서 동인 실험실(in silico) 및 생체 내(in vivo) 연구를 통해 그 기저의 공중보건 및 생리학적 관련성을 규명하고자 하였다. 그 결과 11개의 전장유전체 수준에서 유의한 신호를 확인하였으며, 그중 6개는 SLC39/ZIP 및 SLC30/ZnT 유전자 영역에 매핑되었다. 이끎 신호( rs3008217C>G, p = 2.42E-110)는 SLC30A2 유전자 영역에서 확인되었고, 요중 아연 변이의 6.1%를 설명하며 신장 세뇨관에서의 발현과 강하게 공위치화(colocalize)하였다. 혈장과 요중 아연 수준 간의 낮은 표현형 및 유전 상관관계는 구별되는 유전적 조절을 시사하였다. 요중 아연이 높을수록 불리한 심혈관-대사 프로파일과 상관이 있었으며, 멘델 무작위화 분석은 당뇨병이 요중 아연 수준을 증가시키는 인과적 역할과, 요중 아연이 상승하여 뇌졸중 위험을 증가시키는 인과적 역할을 제안하였다. 국가 수준의 대립유전자 빈도와 아연 결핍 유병률을 분석한 결과, 영양학적 아연 결핍 유병률과 유의하게 상관하면서, 사하라 이남 아프리카에서 유럽에 비해 유전적 아연 배설 위험이 3배 더 높았다. SLC30A2의 변이는 사람 모유에서의 아연 부족과 연관되는 것으로 알려져 있으나, 387명의 산모로부터 생성된 자료를 사용한 결과 일반적인 변이들과의 연관성은 확인되지 않았다. 마우스 실험에서는 식이 아연 결핍이 혈장 아연 수준은 감소시키지 않으면서 요중 아연 수준은 감소시켰고, 신장 Slc30a2 발현은 상향 조절되었다. 이는 요중 아연에 대한 최초의 GWAS로서 아연 수송체가 그 유전적 조절에 관여함을 보여줄 뿐 아니라, 심혈관-대사 질환의 비침습적 바이오마커로서의 역할도 시사한다.

목적: 다중 오믹스 데이터를 활용하여 T 세포를 분석하고, 오믹스 간의 상관 관계가 RA의 전사체(Transcriptomic) 경관을 형성하는 데 어떻게 기여하는지 해석한다. 방법: 고처리량 기술을 사용하여 RA 환자 82명과 건강 대조군 40명의 T 세포를 대상으로 하였다. 우리는 RA에서 차등 발현 유전자(DEGs) 및 차등 메틸화 영역(DMRs)을 조사하고, 발현 및 메틸화에 대한 국소 양적 형질 좌위(QTLs)를 국소화하였다. 이후 개체 수준의 상관 관계를 기반으로 이를 통합하여 DEG를 조절하는 잠재적 기원을 살펴보았으며, RA 위험 변이의 조절 가능성을 RA 전장 유전체 연관 연구(GWAS) 요약 통계와 함께 분할-유전성(partitioned-heritability) 농축 분석을 통해 평가하였다. 결과: 다수의 RA 특이적 DEGs가 확인되었으며(n=2575), 이는 T 세포 분화 및 활성화 경로를 부각시켰다. T 세포 조절 영역에 우선적으로 위치한 RA 특이적 DMRs는, 주로 동일한 위상 결합 도메인(topologically associating domains)에서 확인되는 548개의 DEGs의 발현 수준과 상관관계를 보였다. 또한 771개 및 83개의 DEGs에 대해 각각 발현의 변이와 메틸화의 변이가, DEGs에 대한 발현 QTLs(expression QTLs) 및 DEG-연관 DMRs에 대한 메틸화 QTLs(meQTLs)에 의해 부분적으로 설명되었다. 다수의 RA 변이가 meQTLs와 중등도에서 강한 상관관계를 보였다. meQTLs로 농축된 DEG-연관 DMRs는 RA의 유전성(heritability)을 강하게 농축하였다. 결론: RA 환자에서의 T 세포는 질병 관련 조직에서 다차원적 접근의 중요성을 강화한다.