전립선암은 남성에서 암 관련 사망의 다섯 번째 주요 원인으로, 주로 치료 저항성, 재발 및 전이에 기인한다. 본 연구에서는 상동적(paracrine) 인터루킨-8(IL-8)이 IL-8과 안드로겐 수용체(AR)의 길항적 발현 조절에서 어떠한 역할을 하는지, 그리고 IL-8이 전립선암의 공격성에 기여하는 바를 규명하고자 하였다. IL-8을 발현하지 않는 호르몬 반응성 LNCaP 세포에서 재조합 IL-8 처리는 IL-8, CXC 케모카인 수용체 2(CXCR2), 기질 메탈로프로테이나제(MMP)-2/9, Snail 및 비멘틴의 발현을 유의하게 증가시켰다. IL-8 처리는 AR 및 E-카드헤린의 발현을 유의하게 감소시켰다. IL-8 유도 유전자 발현 변화는 CXCR1/2 억제제인 나바리신(navarixin)과 Gβγ 억제제인 갈렌(gallein)에 의해 억제되었다. 안드로겐 불응성 전립선암 세포주 PC-3에서 IL-8 발현을 억제(siRNA knockdown)하면 CXCR2, MMP-2/9, Snail 및 비멘틴의 발현이 감소하였고, mRNA 및 단백질 수준에서 AR 및 E-카드헤린의 발현은 증가하였다. IL-8 고농도를 분비하는 사람 거핵구성 세포 MEG-01과의 공배양은 LNCaP 및 PC-3 세포에서 IL-8 처리에 의해 유도되는 것과 유사한 유전자 발현 변화를 유발하였다. 이러한 유전자 발현 변화는 LNCaP 및 PC-3 세포에서 전사인자 Snail의 유의한 활성화와 함께 나타났다. CXCR 차단제 나바리신 처리는 PC-3 세포의 침윤은 억제하였으나 LNCaP 세포에서는 억제하지 못했다. 그러나 MEG-01에 의해 유도된 침윤은 LNCaP 및 PC-3 두 세포 모두에서 나바리신에 의해 억제되었다. 종합적으로, 본 연구의 결과는 IL-8이 CXCR2 발현을 증강시키며, 그 CXCR2가 AR 발현을 길항적으로 조절함을 보여준다. 더 나아가 IL-8/CXCR2 조절 유전자 발현의 변화들을 통해 IL-8은 전립선암에서 항안드로겐 요법 내성 및 상피-중간엽 전환(EMT)을 유도한다.

Capicua(CIC)의 불활성화 또는 yes-associated protein 1, YAP1의 상향조절은 여러 인간 암에서 광범위한 RAS-RAF-MEK-ERK 억제제 내성과 종양 진행을 유발한다. 이러한 공통된 악성 표현형에도 불구하고, CIC와 YAP1이 기전적으로 연관되어 있는지는 아직 불명확하다. 본 연구에서 우리는 ERK에 의해 조절되는 전사인자 CIC가 근위 YAP1 조절 엘리먼트에서 비합의(non-consensus) GGAAGGAA DNA 결합 모티프를 통해 YAP1 발현을 직접 억제할 수 있음을 보여준다. CIC는 GGAA 반복서열에 결합함으로써 정상 세포 및 인간 암세포 모두에서 YAP1의 전사 산출물을 조절한다. CIC 결핍 세포에서 YAP1을 침묵시키면 MAPK 억제제 감수성이 회복되고 종양 성장이 억제된다. 따라서 우리는 인간 세포에서 MAPK-ERK 효과기인 CIC와 YAP1 사이의 분자적 연결고리를 규명했으며, CIC 결핍 암을 표적화하기 위한 전략으로서 YAP 억제를 확립함을 제시한다.

전립선암은 남성에서 암 관련 사망의 다섯 번째 주요 원인으로, 주로 치료 저항성, 재발 및 전이에 기인한다. 본 연구에서는 상동적(paracrine) 인터루킨-8(IL-8)이 IL-8과 안드로겐 수용체(AR)의 길항적 발현 조절에서 어떠한 역할을 하는지, 그리고 IL-8이 전립선암의 공격성에 기여하는 바를 규명하고자 하였다. IL-8을 발현하지 않는 호르몬 반응성 LNCaP 세포에서 재조합 IL-8 처리는 IL-8, CXC 케모카인 수용체 2(CXCR2), 기질 메탈로프로테이나제(MMP)-2/9, Snail 및 비멘틴의 발현을 유의하게 증가시켰다. IL-8 처리는 AR 및 E-카드헤린의 발현을 유의하게 감소시켰다. IL-8 유도 유전자 발현 변화는 CXCR1/2 억제제인 나바리신(navarixin)과 Gβγ 억제제인 갈렌(gallein)에 의해 억제되었다. 안드로겐 불응성 전립선암 세포주 PC-3에서 IL-8 발현을 억제(siRNA knockdown)하면 CXCR2, MMP-2/9, Snail 및 비멘틴의 발현이 감소하였고, mRNA 및 단백질 수준에서 AR 및 E-카드헤린의 발현은 증가하였다. IL-8 고농도를 분비하는 사람 거핵구성 세포 MEG-01과의 공배양은 LNCaP 및 PC-3 세포에서 IL-8 처리에 의해 유도되는 것과 유사한 유전자 발현 변화를 유발하였다. 이러한 유전자 발현 변화는 LNCaP 및 PC-3 세포에서 전사인자 Snail의 유의한 활성화와 함께 나타났다. CXCR 차단제 나바리신 처리는 PC-3 세포의 침윤은 억제하였으나 LNCaP 세포에서는 억제하지 못했다. 그러나 MEG-01에 의해 유도된 침윤은 LNCaP 및 PC-3 두 세포 모두에서 나바리신에 의해 억제되었다. 종합적으로, 본 연구의 결과는 IL-8이 CXCR2 발현을 증강시키며, 그 CXCR2가 AR 발현을 길항적으로 조절함을 보여준다. 더 나아가 IL-8/CXCR2 조절 유전자 발현의 변화들을 통해 IL-8은 전립선암에서 항안드로겐 요법 내성 및 상피-중간엽 전환(EMT)을 유도한다.

Capicua(CIC)의 불활성화 또는 yes-associated protein 1, YAP1의 상향조절은 여러 인간 암에서 광범위한 RAS-RAF-MEK-ERK 억제제 내성과 종양 진행을 유발한다. 이러한 공통된 악성 표현형에도 불구하고, CIC와 YAP1이 기전적으로 연관되어 있는지는 아직 불명확하다. 본 연구에서 우리는 ERK에 의해 조절되는 전사인자 CIC가 근위 YAP1 조절 엘리먼트에서 비합의(non-consensus) GGAAGGAA DNA 결합 모티프를 통해 YAP1 발현을 직접 억제할 수 있음을 보여준다. CIC는 GGAA 반복서열에 결합함으로써 정상 세포 및 인간 암세포 모두에서 YAP1의 전사 산출물을 조절한다. CIC 결핍 세포에서 YAP1을 침묵시키면 MAPK 억제제 감수성이 회복되고 종양 성장이 억제된다. 따라서 우리는 인간 세포에서 MAPK-ERK 효과기인 CIC와 YAP1 사이의 분자적 연결고리를 규명했으며, CIC 결핍 암을 표적화하기 위한 전략으로서 YAP 억제를 확립함을 제시한다.

E3 리가아제와 이들의 기질 사이의 근접성을 유도함으로써 난용해성(undruggable) 단백질을 표적화하는 전략이, 어려운 질환을 해결하기 위한 혁신적인 접근으로 부상하고 있다. 본 연구에서 우리는 자체 보유 소분자 라이브러리의 스크리닝을 통해 새로운 GSPT1 분해제(degrader) 4a(KMG-1068)를 동정하였다. 4a로 처리한 결과, 여러 세포주에서 유의한 항증식 활성이 관찰되었으며, 이는 MLN4924와의 병용 처리에 의해 감소하였다. 이러한 결과는 Cullin을 포함하는 복합체의 관여를 시사한다. 정량적 프로테오믹스 분석은 4a가 주로 GSPT1/2의 분해를 유도함을 나타냈다. 또한 4a 매개 GSPT1/2 분해는 CUL4와 CRBN 모두에 의존함을 추가로 검증하였다. 더 나아가 4a는 보고된 GSPT1 분자 글루(glue)들에 비해 결합 친화도가 더 약하긴 하지만, CRBN 및 GSPT1/2와 함께 삼원 복합체를 형성한다. BRET 분석과 포말리도마이드(pomalidomide)를 이용한 경쟁 분석에서, 4a가 CRBN의 C-말단 IMiD 결합 부위에 결합하여 GSPT1의 분해를 유도함을 확인하였다. 다른 CRBN 기반 분자 글루 분해제들에 존재하는 특징적인 글루타리마이드(glutarimide) 모이어티(moiety)를 결여하고 있음에도 불구하고, 4a는 CRBN의 IMiD 결합 부위와 효과적으로 상호작용한다. 유사체 합성을 통한 구조적 특성 규명은 CRBN 결합, GSPT1/2 분해 및 항증식 효과에 특정 구조적 특징이 중요함을 더욱 강조하였으며, 4a를 치료적 잠재력이 큰 유망한 새로운 GSPT1/2 분해제로 정립하였다.

폐암은 전 세계적으로 중요한 보건 문제를 나타내며, 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인이다. 폐암에서 EGFR 및 KRAS와 같은 특정 유전체 변이를 규명함으로써 표적치료제 개발의 길이 열렸다. EGFR, MET 및 ALK 변이를 보이는 폐암에 대한 표적치료는 이미 잘 확립되어 있는 반면, RET 변이에 대해서는 치료 선택지가 제한적이다. 특히 RET 변이는 다른 유전체 변이와 상호 배타적(mutually exclusive)인 것으로 확인되었으며, 뇌 전이가 높은 빈도와 연관되는 것으로 나타났다. 이러한 사실을 고려할 때, RET를 표적하는 치료제의 개발을 탐색하고 RET 발현 폐암 세포에서 전이를 유발하는 기전을 규명하는 것이 필수적이다. 본 연구에서는 RET/YES1에 대한 새로운 이중 표적 억제제인 PLM-101을 조사하였으며, CCDC6-RET 양성 암세포에 대해 주목할 만한 항암 활성을 보이고, YES1 양성 암세포에 대해서는 항전이 효과를 나타냈다. 본 연구 결과는 폐암 세포의 전이에서 YES1-코르타틴-액틴 재구성( remodeling ) 경로의 중요성을 부각시키며, 전이 억제를 위한 유망한 표적으로 YES1을 제시한다. 본 논문은 RET와 YES1을 모두 효과적으로 표적하는 새로운 억제제를 밝혀, RET 재배열 폐암의 성장과 전이를 저해할 가능성을 보여준다.

초록종양 미세환경에서의 세포외 소포(Extracellular vesicles, EV)는 증식, 전이 및 화학저항성을 촉진하는 핵심 매개체로 부상해 왔다. 그러나 암 진행에서 순환하는 소형 EV(complete small EV, csEV)의 역할은 아직 충분히 이해되지 못했다. 본 연구에서는 csEV가 암 진행을 촉진하며, 그 분자적 기전을 규명한다는 점을 보고한다. csEV는 csEV의 인지질인 포스파티딜세린(phosphatidylserine)과의 상호작용을 통해 암세포의 이동을 강력히 촉진하였다. TAM 수용체 3종(TYRO3, AXL, MerTK) 중에서 TYRO3가 주로 csEV와 상호작용하였다. csEV 매개 TYRO3 활성화는 상피-간엽 전이(epithelial–mesenchymal transition) 및 침윤성 암세포에서의 RhoA 자극을 통해 이동과 전이를 촉진하였다. 또한 csEV–TYRO3 상호작용은 YAP 활성을 유도하였고, 이는 세포 증식과 화학저항성 증가로 이어졌다. gefitinib 내성 비소세포폐암 세포를 이식한 이종이식편에서, 선택적 TYRO3 억제제인 KRCT-6j와 gefitinib의 병합치료는 종양 부피를 유의하게 감소시켰다. 본 연구 결과는 csEV가 RhoA 또는 YAP의 활성을 통해 암세포의 이동과 화학저항성을 촉진하며, csEV/TYRO3 상호작용이 임상에서 공격적인 암에 대한 잠재적 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다.</p>의의:<p>본 연구는 순환 세포외 소포가 TYRO3 활성을 통해 공격적인 암세포의 이동과 생존을 촉진하는 새로운 동인임을 보여준다.</p></div>