목적: 아메네스트란트(경구 선택적 에스트로겐 수용체 분해제)는 내분비 저항성, 에스트로겐 수용체 양성/인간 상피성장인자수용체 2 음성(ER+/HER2-) 진행성 유방암(aBC)에서 이전 임상 연구들에서 안전성과 유효성이 유망한 것으로 나타났다. 대상 및 방법: AMEERA-3(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04059484)에서, 개방표지(open-label) 전 세계 2상 시험으로서, (신)보조요법 또는 진행성 환경에서 내분비요법(ET)을 2개 이하의 이전 치료 라인으로 받고 진행한 ER+/HER2- aBC 환자들을 1:1로 아메네스트란트 또는 단일요법 내분비 치료(의사가 선택한 치료; TPC)에 무작위 배정하였다. 무작위 배정은 장기(내장) 전이의 유무, 이전/비이전 사이클린 의존성 키나제 4/6 억제제 치료, 그리고 Eastern Cooperative Oncology Group 수행상태(0/1)에 따라 층화하였다. 1차 평가변수는 독립적 중심 검토에 의한 무진행 생존기간(PFS)으로, 층화 로그-랭크 검정(단측 1종 오류율 2.5%)을 사용하여 비교하였다. 결과: 2.0개월; 층화 HR, 0.9 [95% CI, 0.565~1.435]). 전체생존 데이터는 미성숙하였으나 군 간 수치적으로 유사하였다(HR, 0.913; 95% CI, 0.595~1.403). 아메네스트란트 대 TPC 군에서 치료 중 발생한 이상반응(모든 등급)은 82.5% 대 76.2%에서 발생하였고, 3등급 이상 사건은 21.7% 대 15.6%에서 발생하였다. 결론: 변이. 아메네스트란트의 유효성과 안전성은 ER+/HER2- aBC에서 2차/3차 ET의 표준치료와 일관되었다.

목적: 아메네스트란트(경구 선택적 에스트로겐 수용체 분해제)는 내분비 저항성, 에스트로겐 수용체 양성/인간 상피성장인자수용체 2 음성(ER+/HER2-) 진행성 유방암(aBC)에서 이전 임상 연구들에서 안전성과 유효성이 유망한 것으로 나타났다. 대상 및 방법: AMEERA-3(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04059484)에서, 개방표지(open-label) 전 세계 2상 시험으로서, (신)보조요법 또는 진행성 환경에서 내분비요법(ET)을 2개 이하의 이전 치료 라인으로 받고 진행한 ER+/HER2- aBC 환자들을 1:1로 아메네스트란트 또는 단일요법 내분비 치료(의사가 선택한 치료; TPC)에 무작위 배정하였다. 무작위 배정은 장기(내장) 전이의 유무, 이전/비이전 사이클린 의존성 키나제 4/6 억제제 치료, 그리고 Eastern Cooperative Oncology Group 수행상태(0/1)에 따라 층화하였다. 1차 평가변수는 독립적 중심 검토에 의한 무진행 생존기간(PFS)으로, 층화 로그-랭크 검정(단측 1종 오류율 2.5%)을 사용하여 비교하였다. 결과: 2.0개월; 층화 HR, 0.9 [95% CI, 0.565~1.435]). 전체생존 데이터는 미성숙하였으나 군 간 수치적으로 유사하였다(HR, 0.913; 95% CI, 0.595~1.403). 아메네스트란트 대 TPC 군에서 치료 중 발생한 이상반응(모든 등급)은 82.5% 대 76.2%에서 발생하였고, 3등급 이상 사건은 21.7% 대 15.6%에서 발생하였다. 결론: 변이. 아메네스트란트의 유효성과 안전성은 ER+/HER2- aBC에서 2차/3차 ET의 표준치료와 일관되었다.

1000 배경: DESTINY-Breast03 (NCT03529110) 1차 분석(자료 컷오프 [DCO], 2021년 5월 21일)에서 T-DXd는 HER2+ mBC 환자에서 T-DM1에 비해 우월성을 보였으며, 맹검 독립적 중앙 검토에 의한 진행완화생존기간의 유의한 개선을 나타냈다(위험비 [HR], 0.284; 95% 신뢰구간 [CI], 0.217-0.373; P < 0.001). 또한 안전성 프로파일은 이전 연구들과 일관적이었다. 본 분석은 더 긴 추적관찰을 바탕으로 업데이트된 안전성 자료를 제공한다. 방법: 환자는 1:1로 T-DXd 또는 T-DM1에 무작위 배정되었다. 치료-발현 이상사건(TEAE)에 대한 사전 지정 안전성 분석을 수행하였으며, 평가지표는 사건까지의 시간, 사건 지속기간, 그리고 사건의 해소(resolution)를 포함하였다. 결과: DCO(2021년 9월 7일) 시점에 T-DXd 팔에서는 116명(45.1%) 대 T-DM1 팔에서는 39명(14.9%)이 치료를 계속하고 있었다. 중앙값 치료기간은 T-DXd 16.1개월(범위, 0.7-33.0) 대 T-DM1 6.9개월(범위, 0.7-28.5)이었다. 전반적 이상사건(모든 등급; G)과 G≥3, 그리고 중대한 이상사건(SAE) 발생률은 T-DXd 대 T-DM1에서 각각 99.6% 대 95.4%, 53.3% 대 49.8%, 21.0% 대 19.2%로 유사하였다. 반면, 노출 보정 발생률(EAIRs; 환자-년당)에서 G≥3와 SAE는 T-DXd가 T-DM1보다 낮았다(0.42 대 0.70, 및 0.17 대 0.27). 약물 중단 또는 용량 감량과 관련된 TEAE까지의 중앙값 시간은 T-DXd에서 T-DM1보다 길었다(224.0일 대 147.0일, 그리고 96.0일 대 19.0일). 20% 이상 환자에서 보고된 대부분의 TEAE는 혈액학적 또는 위장관계였다. 선택된 모든 등급(any-G) TEAE의 최초 발생까지의 중앙값 시간은 빈혈에서 70.0일 대 42.0일, 림프구감소증에서 196.0일 대 168.0일, 혈소판감소증에서 132.0일 대 8.0일, 피로에서 22.0일 대 24.0일, 백혈구감소증에서 74.5일 대 92.0일, 그리고 호중구감소증에서 64.0일 대 105.0일로, 각각 T-DXd 대 T-DM1이었다. 두 군 모두에서 오심과 구토 사건의 대부분은 G1/2였으며, T-DXd에서의 G≥3 사건은 오심 6.6% 대 0.4%, 구토 1.6% 대 0.8%로 각각 T-DXd 대 T-DM1에서 나타났다. 오심, 구토 및 탈모 발생률은 T-DXd에서 1주기에서 가장 높고 이후 주기에서는 더 낮았다. 혈액학적 사건의 발생률은 전반적으로 두 군 모두에서 초기 주기에는 낮고, 8주기 이상에서 더 높았다. 심의(adjudicated)된 약물 관련 ILD/폐렴(pneumonitis) 발생률은 T-DXd에서 10.9%(이전 DCO 이후 발생한 G2 사건 1건) 대 T-DM1에서 1.9%였으며, G4/5 사건은 없었다. 최초로 심의된 약물 관련 ILD/폐렴 사건까지의 중앙값 시간은 T-DXd 대 T-DM1에서 각각 5.9개월 대 9.5개월이었다. DCO 시점에서 대부분의 사건은 해소되었고(57.1% 대 80.0%), 추적관찰은 진행 중이다. 결론: 업데이트된 본 안전성 분석에서 T-DXd는 이전 연구들과 일치하는 허용 가능한 안전성 프로파일을 보였다. T-DXd에서 치료기간이 더 길었음에도 불구하고, G≥3 및 SAEs의 EAIR은 T-DXd가 T-DM1보다 낮았다. T-DXd의 ILD/폐렴 발생률은 이전 DCO에서의 결과와 유사하였다. 오심, 구토 및 탈모 발생률은 시간이 지남에 따라 감소하였다. 이러한 더 긴 기간의 안전성 업데이트는 T-DXd의 일관된 안전성 프로파일을 재확인하며, HER2+ mBC 환자에서 T-DM1 대비 T-DXd의 임상적 유익을 뒷받침한다. 임상시험 정보: NCT03529110.

초록 배경: 2상 RIGHT Choice 연구에서는 임상적으로 공격적인 HR+/HER2− ABC 환자에서 1L RIB + ET가 병용 CT에 비해 통계적으로 유의한 중앙값 무진행생존기간(mPFS) 이점을 보였다(HR, 0.61; 95% CI: 0.43-0.87; P = .003) (Lu Y-S, et al. J Clin Oncol. 2024년 5월 21일 온라인 게재). RIGHT Choice 연구에 대한 이 탐색적 분석은 내재적 아형 및 유전자/시그니처 발현 수준에 따라 RIB + ET와 병용 CT의 유효성을 비교하였다. 방법: 임상적으로 공격적인 HR+/HER2− ABC에 대해 이전의 전신치료를 받지 않은 폐경 전/주폐경 환자를 1:1로 무작위 배정하여 RIB + 레트로졸/아나스트로졸 + 고세렐린 또는 의사 선택 병용 CT에 배정하였다. 시험에 등록된 환자 중 기준선 종양 샘플(n = 49)을 미세절제한 후 NanoString nCounter BC360 및 PanCancer IO 360 패널을 이용한 유전자 발현 프로파일링을 수행하였다. 높은 및 낮은 기준선 유전자/시그니처 발현 수준은 각각 중앙값보다 큼 및 중앙값 이하로 정의하였다. 결과: RIB 군에서 이용 가능했던 샘플(n = 27) 중 6건(22.2%)은 luminal A, 14건(51.9%)은 luminal B, 6건(22.2%)은 HER2E, 1건(3.7%)은 basal-like였으며, CT 군에서는(n = 22) 11건(50.0%)이 luminal A, 9건(40.9%)이 luminal B, 2건(9.1%)이 HER2E였다. 내재적 아형별로 RIB 대 CT 간 mPFS는 luminal A에서 32.5개월 대 도달하지 않음(NR) (HR, 0.88; 95% CI: 0.20-3.91), luminal B에서 38.0개월 대 21.7개월(HR, 0.64; 95% CI: 0.18-2.20), HER2E 아형에서 17.4개월 대 8.0개월(HR, 0.23; 95% CI: 0.03-1.66)로 나타났다. 예후가 불량한 것으로 알려진 luminal B/HER2E를 통합한 군에서는 RIB + ET 대 병용 CT의 mPFS가 38.0개월 대 18.4개월(HR, 0.58; 95% CI: 0.21-1.62)이었다. RIB 군에서 ESR1 발현이 높은 환자는 ESR1 발현이 낮은 환자보다 더 긴 mPFS를 보였다(높음 vs 낮음, mPFS, HR [95% CI]; 38.0 vs 32.5개월, 0.52 [0.16-1.66]). 또한 RIB 군에서 종양 염증 또는 면역 관련 유전자/세포의 발현이 낮은 환자들(예: 종양 염증 시그니처[TIS; BC360 패널] 및 T-세포[IO 360 패널] 발현)은 이러한 시그니처의 발현이 높은 환자들보다 더 긴 mPFS를 보였다(낮음 vs 높음, mPFS, HR [95% CI]: TIS, NR vs 11.4개월, 0.17 [0.04-0.76]; T cells, NR vs 10.3개월, 0.2 [0.05-0.76]). 반대로, CT 군에서는 면역 관련 유전자/세포의 발현이 낮은 환자가 이들 유전자의 발현이 높은 환자보다 더 짧은 mPFS를 보였다(낮음 vs 높음, mPFS, HR [95% CI]: TIS, 15.0개월 vs NR, 2.08 [0.62-6.93]; T cells, 12.8 vs 18.4개월, 1.8 [0.57-5.71]). 대부분의 다른 면역 관련 유전자/세포 발현 및 시그니처에 대해서도 발현 수준이 낮은 경우와 높은 경우 사이에서 PFS 이점의 유사하고 일관된 경향이 관찰되었으며, ribociclib 군에서는 낮은 유전자 발현에서 더 큰 PFS 이점이 나타났고, CT 군에서는 높은 유전자 발현에서 더 큰 PFS 이점이 나타났다. 결론: 이 탐색적 분석은 예후가 불량한 것으로 연관된 luminal B/HER2E 내재적 아형 환자에서 RIB + ET가 병용 CT에 비해 PFS 이점이 나타나는 경향을 보였다. 또한 이 분석은 면역 관련 유전자의 기준선 발현이 낮은 환자에서 RIB + ET에 따른 PFS 이점 경향이 더 뚜렷할 수 있음을 시사한다. CT 군에서의 상반된 결과는 이러한 시그니처가 예측 가치 잠재성에 대해 추가 연구가 필요함을 뒷받침한다. 이러한 자료는 가설을 생성하는 수준이며, 표본 크기가 작기 때문에 해석에는 주의가 필요하다. 인용 형식: Yen-Shen Lu, Chia-Lang Hsu, Eznal Izwadi Bin Mohd Mahidin, Sudeep Gupta, Erhan Gökmen, Elena Artamonova, Huang-Chun Lien, Hamdy Azim, Yoon-Sim Yap, Yesim Eralp, Seock-Ah Im, Fei Su, Yogesh Chattar, Estelle Roux, Melissa Gao, Nagi S. El Saghir. 임상적으로 공격적인 HR+/HER2- 진행성 유방암(ABC)에서 1차(1L) ribociclib(RIB) + 내분비요법(ET) 대 병용 화학요법(combo CT): 내재적 아형 및 유전자 & 시그니처 발현에 따른 RIGHT Choice의 하위군 분석 [초록]. In: Proceedings of the San Antonio Breast Cancer Symposium 2024; 2024년 12월 10-13일; 미국 텍사스주 샌안토니오. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2025;31(12 Suppl):Abstract nr PS2-06.

목적: PENELOPE-B 임상시험 환자들의 예후에 대한 암 소인 유전자(cancer predisposition genes)의 영향을 평가한다. 방법: 사례-코호트 설계에 따라 총 445명의 환자를 표집하였고, 442명이 생식계(germline) PV에 대해 분석되었다. 통계 분석은 사건 발생까지의 시간(time-to-event) 지표( iDFS, 원격 무질병생존(distant disease-free survival [DDFS]) 및 전체생존(overall survival [OS]) )에 대해 수행되었다. 결과: 암 소인 유전자는 팔보시클립(palbociclib)의 효능에 영향을 미치지 않았으나, 유전자-특이적 효과는 배제할 수 없었다. 결론: PV 보유자는 사이클린 의존성 키나아제 4 및 6 억제제 치료로부터 이익을 얻는다.

1003 배경: INAVO는 매우 강력하고 선택적인 PI3Kα 억제제로, 변이 p110α의 분해를 촉진하기도 하며, INAVO120의 1차 분석에 근거하여 PIK3CA 변이, HR+, HER2–, 내분비 저항성 aBC에서 PALBO + FULV와 병용 요법으로 FDA 승인되었다. 해당 분석에서는 INAVO 군과 PBO 군 간에 연구자 평가 진행성 무진행생존기간(INV-PFS)에서 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 이점이 확인되었는데(위험비 0.43; 95% 신뢰구간 [CI] = 0.32–0.59; p < 0.0001), 당시 중간 전반적 생존(OS) 결과는 성숙하지 않았다. 본 연구에서는 갱신된 유효성 및 안전성 정보를 포함한 최종 OS 분석 결과를 보고한다. 방법: 환자들은 INAVO(9 mg 경구 1일 1회[PO QD]; 각 28일 주기의 1–28일)/PBO + PALBO(125 mg 경구 1일 1회[PO QD]; 각 주기의 1–21일) + FULV(500 mg 근육주사; 1주기 1일 및 15일 이후 약 4주마다)를 투여받았다. OS와 객관적 반응률(ORR)은 형식적으로 검정하였고, 갱신된 INV-PFS 및 안전성 분석은 기술적으로 제시하였다. 결과: 자료 차단일은 2024년 11월 15일이었으며, 중앙값 추적관찰기간은 34.2개월(mo)이었다. 중앙값 OS는 INAVO 군에서 34.0 mo(95% CI = 28.4–44.8), PBO 군에서 27.0 mo(95% CI = 22.8–38.7)였으며(층화 위험비 0.67; 95% CI = 0.48–0.94; p = 0.0190 [경계 = 0.0469]), OS 이점은 주요 하위군 전반에서 일관되었다. 6, 12, 18, 24, 30개월에서의 생존확률은 각각 INAVO 군에서 96.8%, 87.0%, 74.3%, 65.8%, 56.5%였고, PBO 군에서는 90.1%, 76.7%, 67.2%, 56.3%, 46.3%였다. ORR은 각각 62.7%(95% CI = 54.8–70.2)와 28.0%(95% CI = 21.3–35.6)로 나타났으며(p < 0.0001), 화학요법까지의 중앙값 시간(TTC)은 INAVO 군에서 35.6 mo(95% CI = 25.4–도달하지 않음), PBO 군에서 12.6 mo(95% CI = 10.4–16.1)였고(층화 위험비 0.43; 95% CI = 0.30–0.60), 갱신된 중앙값 INV-PFS는 INAVO 군에서 17.2 mo(95% CI = 11.6–22.2), PBO 군에서 7.3 mo(95% CI = 5.9–9.2)로 나타났으며(층화 위험비 0.42; 95% CI = 0.32–0.55), 랜드마크 분석은 지속적인 이점을 지지하였다. INAVO 군의 90.7%와 PBO 군의 84.7%에서 3등급/4등급 이상사례(AE)가 발생했으며, 5등급 새로운 AE는 없었다. 또한 어느 등급의 고혈당증(집계 용어)을 경험한 비율은 각각 63.4%와 13.5%였다. AE로 인해 INAVO와 PBO가 중단된 비율은 각각 6.8%와 0.6%였다. 결론: INAVO + PALBO + FULV는 PBO + PALBO + FULV에 비해 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 OS 이점을 보였다. INV-PFS의 개선은 더 긴 추적관찰 동안 유지되었으며, ORR에서도 실질적이고 통계적으로 유의한 개선이 확인되었다. TTC 또한 INAVO를 PALBO + FULV에 추가함으로써 약 2년 지연되었다. INAVO에 대한 노출이 더 길어졌음에도 새로운 안전성 신호나 안전성 프로파일의 변화는 관찰되지 않았으며, 중단이 AE에 의해 낮게 나타난 점을 통해 내약성이 양호함을 지지하였다. 임상시험 정보: NCT04191499.