익숙한 동종 개체에 반응한 뉴런은 형제자매를 포함한 다른 익숙한 마우스의 인식을 손상시켰으며, 이러한 뉴런 활동이 사회적 친숙함을 지지함을 보여주었다. 또한 IL 영역으로 투사하는 해마 복측 CA1 뉴런을 비활성화하면, 새로 친숙해진 마우스에 대한 기억의 공고화가 교란되었지만 형제자매의 인식은 보존되었다. 이러한 결과는 사회적 기억의 공고화에서 해마-피질 간 상호작용이 핵심적 역할을 한다는 것을 입증한다.

RAS/MAPK 경로의 돌연변이는 종종 두개안면 이형성, 심혈관 결손, 피부과적 이상, 지적 장애와 같이 특징이 중첩되는 RAS병증(RASopathies)을 유발한다. B-Raf proto-oncogene(BRAF) 돌연변이는 심장-안면-피부(cardiac-facio-cutaneous, CFC) 증후군 및 누난(Noonan) 증후군과 연관되어 있으나, 이러한 돌연변이가 인지 기능을 어떻게 손상시키는지는 여전히 불분명하다. 본 연구에서는 RAS병증 환자에서 발견된 기능획득형 BRAF 돌연변이(K499E)를 보유한 여러 마우스 모델을 이용하여, 그 기저 신경 기전을 조사하였다. Nestin-Cre 프로모터(Nestin;BRAF^KE/+ )의 통제를 받는 신경줄기세포에서 BRAF K499E(KE)를 발현시키면 해마 기억 결손이 유발되었으나, 흥분성 또는 억제성 뉴런에서는 그러지 않았다. 신경줄기세포에서의 BRAF KE 발현은 비정상적인 반응성 성상교증(astrocytosis), 성상교세포 Ca2+의 변동 증가, 그리고 마우스에서 해마 장기억제(long-term depression, LTD)의 감소를 초래하였다. 일관되게, BRAF KE를 발현하는 3차원 사람 대뇌 피질 오가노이드(spheroids)에서도 반응성 성상교증이 관찰되었다. 성상교세포 특이적 아데노연관바이러스- BRAF KE(AAV-BRAF^KE) 전달은 기억 결손 및 반응성 성상교증을 유발하고, 성상교세포 Ca2+ 변동을 증가시켰다. 특히, 성상교세포에서 세포외 신호 조절 키나아제(extracellular signal-regulated kinase, ERK) 활성을 감소시키면 Nestin;BRAF^KE/+ 마우스의 기억 결손과 성상교세포 Ca2+ 활성 변화가 회복되었다. 또한 성상교세포 Ca2+ 활성을 감소시키면 BRAF KE를 발현하는 마우스의 공간 기억 손상이 구제되었다. 본 연구 결과는 ERK 과활성이 Ca2+ 조절 이상과 연관된 성상교세포 기능장애에 기여하며, 그 결과 BRAF 연관 RAS병증의 기억 결손이 발생함을 보여준다.

자외선(ultraviolet, UV) 방사선이 뇌 기능에 미치는 영향은 이전에 연구된 바 있으나, UV 방사선에 의해 유발되는 신경행동 변화의 원인이 되는 특정 신경전달물질 매개 기전은 아직 명확히 규명되지 않았다. 본 연구에서는 UV 방사선에 의해 유발되는 신경행동 변화의 기저 기전을 규명하고자 하였다. 마우스 모델에서 우리는 피부에 UV 조사를 가하면 해마(hippocampus) 기억, 시냅스 가소성, 성인 신경생성(adult neurogenesis)에 결손이 유발되며, 아울러 피부, 부신(adrenal glands), 뇌에서 도파민(dopamine) 수준이 증가함을 관찰하였다. 만성적인 UV 노출은 도파민성 뉴런(dopaminergic neuron) 분화에 관여하는 유전자들의 발현을 변화시켰다. 또한 만성적인 말초 도파민(dopamine) 투여는 기억 결손을 초래하였다. 도파민 D1/D5 수용체 길항제(dopamine D1/D5 receptor antagonist)를 전신 투여한 결과, UV 조사 마우스에서 기억, 시냅스 가소성, 성인 신경생성 및 유전자 발현의 변화가 역전되었다. 본 연구의 결과는 만성 UV 노출이 중추신경계뿐 아니라 피부를 포함한 말초 장기에서 도파민 수준을 변화시켜, 관찰된 해마 기억 결손 및 신경생성 장애와 같은 신경행동 변화의 기저가 될 수 있음을 뒷받침하는 수렴적 증거를 제공한다. 본 연구는 UV 노출로부터의 보호의 중요성을 강조하며, UV 노출의 부정적 신경학적 영향에 대응하기 위해 도파민 수용체를 표적하는 약물학적 접근의 가능성을 제시한다.

자폐스펙트럼장애(ASD)는 사회적 행동과 의사소통의 손상, 반복적 행동 및 제한된 관심사와 연관된 신경발달장애이다. 유전적 요인 외에도 임신 중 약물 노출과 같은 환경적 요인이 ASD 발달에 기여한다. 그러나 그러한 태내 요인이 성인 단계에서의 행동 결손을 유도하는 기전은 명확하지 않다. ASD의 병인을 분자 수준에서 규명하기 위해, 널리 사용되는 ASD 동물 모델인 발프로산(VPA)으로 태내 노출된 마우스의 전전두피질(PFC)에서 고해상도 질량분석 기반 정량 단백질체 분석을 수행하였다. VPA 노출 마우스에서 차등 발현 단백질(DEPs)은 ASD 위험 유전자와 유의한 중복을 보였으며, 여기에는 ASD 환자의 사후 부검 대뇌피질에서 도출된 차등 발현 유전자들이 포함된다. DEPs의 기능적 주석 분석 결과 Wnt/β-catenin 신호전달 경로에서 유의한 농축이 확인되었는데, 이 경로는 VPA 노출 마우스에서 Rnf146의 상향 조절에 의해 이상 조절되는 것으로 나타났다. 일관되게, 성체 마우스에서 PFC에 Rnf146을 과발현하면 사회적 행동이 손상되고 Wnt 신호전달 경로가 변화하였다. 또한 Rnf146 과발현 PFC 뉴런에서는 흥분성 시냅스 전달이 증가하였으며, 이는 사회적 행동의 손상을 유발하는 기저 기전일 수 있다. 이러한 결과는 Rnf146이 사회적 행동에 필수적이며, VPA 노출 마우스에서 Rnf146의 조절 이상이 사회적 결손의 근간이 됨을 보여준다.

익숙한 동종 개체에 반응한 뉴런은 형제자매를 포함한 다른 익숙한 마우스의 인식을 손상시켰으며, 이러한 뉴런 활동이 사회적 친숙함을 지지함을 보여주었다. 또한 IL 영역으로 투사하는 해마 복측 CA1 뉴런을 비활성화하면, 새로 친숙해진 마우스에 대한 기억의 공고화가 교란되었지만 형제자매의 인식은 보존되었다. 이러한 결과는 사회적 기억의 공고화에서 해마-피질 간 상호작용이 핵심적 역할을 한다는 것을 입증한다.

RAS/MAPK 경로의 돌연변이는 종종 두개안면 이형성, 심혈관 결손, 피부과적 이상, 지적 장애와 같이 특징이 중첩되는 RAS병증(RASopathies)을 유발한다. B-Raf proto-oncogene(BRAF) 돌연변이는 심장-안면-피부(cardiac-facio-cutaneous, CFC) 증후군 및 누난(Noonan) 증후군과 연관되어 있으나, 이러한 돌연변이가 인지 기능을 어떻게 손상시키는지는 여전히 불분명하다. 본 연구에서는 RAS병증 환자에서 발견된 기능획득형 BRAF 돌연변이(K499E)를 보유한 여러 마우스 모델을 이용하여, 그 기저 신경 기전을 조사하였다. Nestin-Cre 프로모터(Nestin;BRAF^KE/+ )의 통제를 받는 신경줄기세포에서 BRAF K499E(KE)를 발현시키면 해마 기억 결손이 유발되었으나, 흥분성 또는 억제성 뉴런에서는 그러지 않았다. 신경줄기세포에서의 BRAF KE 발현은 비정상적인 반응성 성상교증(astrocytosis), 성상교세포 Ca2+의 변동 증가, 그리고 마우스에서 해마 장기억제(long-term depression, LTD)의 감소를 초래하였다. 일관되게, BRAF KE를 발현하는 3차원 사람 대뇌 피질 오가노이드(spheroids)에서도 반응성 성상교증이 관찰되었다. 성상교세포 특이적 아데노연관바이러스- BRAF KE(AAV-BRAF^KE) 전달은 기억 결손 및 반응성 성상교증을 유발하고, 성상교세포 Ca2+ 변동을 증가시켰다. 특히, 성상교세포에서 세포외 신호 조절 키나아제(extracellular signal-regulated kinase, ERK) 활성을 감소시키면 Nestin;BRAF^KE/+ 마우스의 기억 결손과 성상교세포 Ca2+ 활성 변화가 회복되었다. 또한 성상교세포 Ca2+ 활성을 감소시키면 BRAF KE를 발현하는 마우스의 공간 기억 손상이 구제되었다. 본 연구 결과는 ERK 과활성이 Ca2+ 조절 이상과 연관된 성상교세포 기능장애에 기여하며, 그 결과 BRAF 연관 RAS병증의 기억 결손이 발생함을 보여준다.

자외선(ultraviolet, UV) 방사선이 뇌 기능에 미치는 영향은 이전에 연구된 바 있으나, UV 방사선에 의해 유발되는 신경행동 변화의 원인이 되는 특정 신경전달물질 매개 기전은 아직 명확히 규명되지 않았다. 본 연구에서는 UV 방사선에 의해 유발되는 신경행동 변화의 기저 기전을 규명하고자 하였다. 마우스 모델에서 우리는 피부에 UV 조사를 가하면 해마(hippocampus) 기억, 시냅스 가소성, 성인 신경생성(adult neurogenesis)에 결손이 유발되며, 아울러 피부, 부신(adrenal glands), 뇌에서 도파민(dopamine) 수준이 증가함을 관찰하였다. 만성적인 UV 노출은 도파민성 뉴런(dopaminergic neuron) 분화에 관여하는 유전자들의 발현을 변화시켰다. 또한 만성적인 말초 도파민(dopamine) 투여는 기억 결손을 초래하였다. 도파민 D1/D5 수용체 길항제(dopamine D1/D5 receptor antagonist)를 전신 투여한 결과, UV 조사 마우스에서 기억, 시냅스 가소성, 성인 신경생성 및 유전자 발현의 변화가 역전되었다. 본 연구의 결과는 만성 UV 노출이 중추신경계뿐 아니라 피부를 포함한 말초 장기에서 도파민 수준을 변화시켜, 관찰된 해마 기억 결손 및 신경생성 장애와 같은 신경행동 변화의 기저가 될 수 있음을 뒷받침하는 수렴적 증거를 제공한다. 본 연구는 UV 노출로부터의 보호의 중요성을 강조하며, UV 노출의 부정적 신경학적 영향에 대응하기 위해 도파민 수용체를 표적하는 약물학적 접근의 가능성을 제시한다.

자폐스펙트럼장애(ASD)는 사회적 행동과 의사소통의 손상, 반복적 행동 및 제한된 관심사와 연관된 신경발달장애이다. 유전적 요인 외에도 임신 중 약물 노출과 같은 환경적 요인이 ASD 발달에 기여한다. 그러나 그러한 태내 요인이 성인 단계에서의 행동 결손을 유도하는 기전은 명확하지 않다. ASD의 병인을 분자 수준에서 규명하기 위해, 널리 사용되는 ASD 동물 모델인 발프로산(VPA)으로 태내 노출된 마우스의 전전두피질(PFC)에서 고해상도 질량분석 기반 정량 단백질체 분석을 수행하였다. VPA 노출 마우스에서 차등 발현 단백질(DEPs)은 ASD 위험 유전자와 유의한 중복을 보였으며, 여기에는 ASD 환자의 사후 부검 대뇌피질에서 도출된 차등 발현 유전자들이 포함된다. DEPs의 기능적 주석 분석 결과 Wnt/β-catenin 신호전달 경로에서 유의한 농축이 확인되었는데, 이 경로는 VPA 노출 마우스에서 Rnf146의 상향 조절에 의해 이상 조절되는 것으로 나타났다. 일관되게, 성체 마우스에서 PFC에 Rnf146을 과발현하면 사회적 행동이 손상되고 Wnt 신호전달 경로가 변화하였다. 또한 Rnf146 과발현 PFC 뉴런에서는 흥분성 시냅스 전달이 증가하였으며, 이는 사회적 행동의 손상을 유발하는 기저 기전일 수 있다. 이러한 결과는 Rnf146이 사회적 행동에 필수적이며, VPA 노출 마우스에서 Rnf146의 조절 이상이 사회적 결손의 근간이 됨을 보여준다.

타우병증 질환, 예컨대 알츠하이머병(AD)에서는 고용해성이고 본래부터 풀어진(tightly native unfolded) 타우가 중합되어 불용성 필라멘트로 형성되지만, 이러한 과정의 기전적 세부 사항은 아직 불명확하다. AD 환자의 뇌에서는 타우의 극히 일부 구간만이 β-헬릭스가 적층된(protofilaments) 프로토필라멘트를 형성하고, 그 양측의 인접 부위는 무질서한 ‘퍼지(fuzzy)’ 코트를 형성한다. 본 연구에서는 AD 타우 핵생성 코어(tau AD nucleation core, tau-AC)가 충분히 자가-응집을 유도하고, 전장(full-length) 타우를 필라멘트로 모집함을 입증하였다. 예상과 달리, 타우-AC의 인산화 모방(phospho-mimetic) 형태(Ser324 또는 Ser356에서)는 올리고머화와 시딩(seeding) 특성이 현저히 감소되어 있음을 보였다. 생물물리학적 분석 결과, tau-AC의 N-말단은 핵생성 모티프로서 피브릴화(fibrillization) 동역학을 촉진하며, 이는 tau-AC에서의 인산화 유발 구조 변화로 인해 입체적으로 차폐된다. tau-AC 올리고머는 엔도사이토시스(endocytosis)를 통해 세포로 효율적으로 내부화되며, 내인성 타우의 응집을 유도한다. 1차 해마 뉴런(primary hippocampal neurons)에서 tau-AC는 만성 탈분극(chronic depolarization) 시 축삭 초기 분절(axon initial segment)의 가소성을 저해하고, 체세포-수상돌기(somatodendritic) 구획으로 잘못 위치한다. 또한 tau-AC 파이브릴을 해마 내(intrahippocampally) 주사한 마우스에서는 기억 회수(memory retrieval)가 유의하게 손상된 것으로 관찰되었으며, 이는 뇌에서의 신경병리학적 염색과 뉴런 소실과 일치한다. 이러한 결과는 tau-AC 종(species)이 AD에서 핵심적인 신경병리학적 유발 인자임을 규명하며, 치료적 중재를 위한 새로운 전략을 시사한다.

기억은 engram 세포로 알려진 특수한 세포에 저장되지만, 이러한 과정의 분자적 기전은 아직 명확하지 않다. 우리는 engram 세포에서 성장호르몬(GH) 합성으로 이어지는 초기 번역이, 마우스 치상회(dentate gyrus)에서 이들 세포의 성숙에 필요하다는 것을 발견하였다. 번역 억제제를 이용한 시간 경과 실험은 핵심 분자가 학습 동안 즉시 번역됨을 시사하였다. 우리는 GH를 결정적 인자로 확인하였으며, engram 세포에서 공고화(consolidation)의 초기 수 분 이내에 특이적으로 번역됨을 관찰하였다. 우성-음성(dominant-negative) (G118R) 돌연변이로 GH 활성을 차단하면 engram 성숙이 차단된 반면, 활동 의존적 GH 흡수를 촉진하면 번역 억제에 의해 유발된 engram 성숙 결손이 완화되었다. 종합하면, 본 연구 결과는 GH가 해마(hippocampus) engram 세포 성숙의 핵심 매개자임을 제안한다.

배경: 대혈관 죽상경화증(large artery atherosclerosis, LAA)으로 인한 뇌졸중(LAA-뇌졸중)은 적절한 의학적 치료에도 불구하고 조기 예후가 불량하다. 최근에는 인슐린 저항성과 같은 병적 상태 또는 죽상경화성 이상지질혈증(atherogenic dyslipidemia)을 반영하는 다양한 지표들이 트리글리세라이드(TG) 및 기타 바이오마커를 활용하여 제안되어 왔다. 본 연구에서는 급성 LAA-뇌졸중 환자에서 TG 및 TG 관련 지표와 조기 신경학적 악화(early neurological deterioration, END) 간의 연관성을 평가하였다. 방법: (TG 수준/고밀도지단백질(HDL) 수준) 및 TG-글루코스(TG-glucose, TyG) 지수 = Ln (TG 수준 x 포도당 수준/2). END는 입원 후 첫 72시간 이내에 총 National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 점수가 ≥ 2 증가하거나, 운동 NIHSS 점수가 ≥ 1 증가한 것으로 정의하였다. 결과: 급성 LAA-뇌졸중 환자 640명을 평가하였다. 다변량 분석에서 AIP (보정 오즈비[adjusted odds ratio, aOR]: 1.93, 95% 신뢰구간: 1.32-2.82)는 교란변수 보정 후에도 END와의 연관성이 밀접하게 관찰되었다. TyG 지수(aOR: 2.22, 95% 신뢰구간: 1.51-3.27) 또한 END와 밀접한 연관을 보였다. AIP와 TyG 지수는 LAA-뇌졸중이 두개내 죽상경화증(intracranial atherosclerosis)으로 인한 경우에 한해 END군과 END가 없는 군 사이에서 유의한 차이를 보였다. 또한 AIP와 TyG 지수는 LAA-뇌졸중이 동맥-동맥 색전(artery-to-artery embolism) 및 분지 죽상연화성(branch atheromatous disease) 질환의 기전으로 발생한 환자에서만 END와 밀접하게 관련되었다. 결론: 본 연구에서는 급성 LAA-뇌졸중 환자에서 TG 및 TG 관련 지표가 END의 발생과 연관되어 있음을 확인하였다. 이러한 연관성은 LAA-뇌졸중을 유발한 관련 혈관의 위치 또는 기전에 따라 서로 다르게 나타나는 것으로 보였다.