삼중음성 유방암(triple-negative breast cancer, TNBC)은 전통적인 호르몬 및 표적 치료에 대한 내재적 저항성으로 인해 중요한 치료 과제를 제기한다. 방사선 내성 TNBC는 치료 결과를 개선하는 데 있어 가장 심각한 문제 중 하나이다. 또한, 방사선 내성 TNBC 세포에서 ortho-topolin riboside (oTR)와 프로토카테추알데하이드(protocatechualdehyde, PA)의 병용 투여로 유도되는 항암 활성이 아직까지 조사되지 않았다. 본 연구는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 방사선 내성 MDA-MB-231(MDA-MB-231/RR) 세포에서 oTR과 PA의 잠재적 항암 효과를 규명하고자 하였다. 종양 성장 억제에 관여하는 주요 변화 분자 경로를 확인하기 위해 전사체(transcriptomic), 단백질체(proteomic), 대사체(metabolomic) 분석을 수행하였다. oTR과 PA의 병용 처치는 oTR 또는 PA 단독 처리에 비해 MDA-MB-231/RR 세포의 생존성을 상승적으로(synergistically) 감소시켰다. 우리는 β-alanine 대사, 저산소증 유도 인자 1(hypoxia-inducible factor 1, HIF-1) 신호전달, FoxO 신호전달, 그리고 미토겐-활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 신호전달 경로가 변화된 주요 대사 경로로 확인되었다. 이종이식(xenograft) 마우스 모델에서 종양 부피는 단독 처리(oTR 또는 PA 단독)군 및 병용 처리(저용량 및 고용량)군 모두에서 유의하게 감소하였으며, 체중에는 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 본 연구 결과는 방사선 내성 TNBC 치료를 위한 유망한 치료 전략으로서 oTR과 PA의 병용 치료 가능성을 시사한다.

에탄올 추출물(MNE)을 만성적 폭음 알코올을 급여한 마우스와 알코올 처리된 HepG2 세포에 투여하고, 그 간보호 효과 및 기저 기전을 조사하였다. MNE 투여는 만성적 폭음 알코올을 급여한 마우스의 혈청에서 중성지방(TG), 총 콜레스테롤(T-CHO), 그리고 아스파르테이트 트랜스아미나아제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나아제(ALT)를 포함한 간 손상 지표를 감소시켰다. 그러나 MNE 투여는 인산화된 아데노신 모노인산 활성화 단백질 키나아제(P-AMPK/AMPK)와 PPARα의 수준을 증가시켰으며, 이는 SREBP-1의 감소와 동반되었다. 이는 MNE가 지방생성을 억제하고 지방산 산화를 개선할 수 있음을 시사한다. 또한 MNE 투여는 SOD, NAD(P)H 퀴논 탈수소효소 1, 및 GPX를 포함한 항산화 효소의 발현을 상향조절하였고, Akt/NFκB/COX-2 경로를 억제함으로써 알코올로 유도된 염증을 완화하였다. 대사체 분석 결과, MNE 처리는 알코올 처리된 HepG2 세포에서 다수의 지질 대사체를 조절하였다. 본 연구 결과는 알코올로 유도된 간 손상을 완화하는 데 있어 MNE의 유효성과 기전을 뒷받침하는 근거를 제공한다.

암 줄기세포의 대사 조절을 표적하는 전략은 암 치료를 위한 유망한 치료 접근으로 부상하고 있다. 유방암 줄기세포(BCSCs)는 방사선 및 다제내성에 있어 주요 역할을 하는 독특한 대사 기계를 발현한다. 따라서 BCSCs의 에너지 이용과 관련된 기전을 규명하는 것은 이들을 제거하기 위한 치료 전략의 효과를 향상시킬 수 있다. 본 연구는 인간 유방암 유래 MCF-7 줄기세포(MCF-7SCs)에서 포도(자몽) 유래 생리활성 성분인 노트카톤(nootkatone)이 포도당 대사 및 줄기성(stemness) 특성 조절에 미치는 기능, 그리고 포도당 대사 기계를 명확히 하기 위해 수행되었다. 동물(생체 내) 실험, 전사체(transcriptomic) 분석, seahorse XF 분석, MTT assay, Western blotting, 마멈스피어(mammosphere) 형성, 상처 치유(wound healing), 침윤(invasion) 분석, 유세포분석(flow cytometric analysis), 역전사 정량 중합효소 연쇄반응(reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction), 및 실리코(in silico) 도킹 실험을 실시하였다. MCF-7SCs는 모세포인 MCF-7 세포에 비해 종양형성 능력이 더 높았고 줄기성 및 해당(glycolysis) 신호전달 경로와 관련된 유전자들이 풍부하게(농축되어) 나타나는 독특한 유전자 프로파일을 보였으며, 이는 MCF-7SCs가 에너지 공급을 위해 산화적 인산화(OXPHOS)보다는 해당작용(glycolysis)을 사용함을 시사한다. 노트카톤은 AMPK 활성화를 통해 포도당 대사를 억제하고 MCF-7SCs의 줄기성 특성을 감소시켰다. 실리코 도킹 분석에서는 노트카톤이 AMPK의 활성 부위(active site)에 효율적으로 결합함이 확인되었다. 따라서 본 연구는 AMPK 활성화를 통한 포도당 대사 조절이 BCSCs를 표적하는 매력적인 목표가 될 수 있음을 나타낸다.

에스트로겐 수용체는 타목시펜과 같은 내분비 치료에 대한 유방암의 적응성을 나타내는 지표이다. 유방암 세포에서 에스트로겐 수용체 알파(ER-α)의 결핍 또는 부재는 내분비 치료의 효능을 감소시킨다. 본 연구에서는 ER-α가 과소발현된 유방암 세포에서 타목시펜과 펜타데카노산의 병합 치료가 미치는 영향을 조사하였다. 약물 내성 유전자 발현 양상은 RNA 시퀀싱 분석과 시험관 내(in vitro) 실험을 통해 규명하였다. 처음으로, 홀수 사슬 지방산인 펜타데카노산과 타목시펜의 병합 처리가 타목시펜에 내성을 보이며 모세포(parental) MCF-7 세포에 비해 ER-α 발현이 감소되어 있던 인간 유방암 세포 MCF-7 줄기세포(MCF-7/SCs)의 성장을 상승적으로 억제함을 입증하였다. 또한 병합 처리는 상승적으로 세포자멸사(apoptosis)를 유도하고 sub-G1 세포의 축적을 증가시키는 동시에 상피-간엽 전이(EMT)를 억제하였다. 이러한 병합에의 노출은 전사 및 단백질 수준에서 ER-α의 재발현을 유도하며, ERK1/2, MAPK, EGFR, mTOR와 같은 핵심 생존 신호 경로의 억제를 동반한다. 종합하면, ER-α 발현 감소는 펜타데카노산 처리에 의해 회복되었고, 그 결과 타목시펜 내성이 역전되었다. 전반적으로 펜타데카노산은 ER-α 과소발현 유방암 세포의 치료에서 내분비 치료의 효능을 향상시킬 잠재성을 지닌다.

푸코잔틴은 항암, 항비만, 항염증 활성 등 유익한 효과로 인해 주목받아 왔다. 저서성 해양 규조류인 Melosira nummuloides는 푸코잔틴 생산을 위한 유망한 후보이다. 그러나 산업 규모의 배양은 최적이 아닌 성장 성능과 종에 특화된 배지의 부재로 인해 여전히 제한적이다. 본 연구는 종 특이적인 세포 내 영양소 정량비(스토이키오메트리)에 기초하여 기존의 F/2 배지를 변형함으로써, M. nummuloides에서 생체량 및 푸코잔틴 생산을 증진시키는 비용 효율적인 배지를 개발하고자 하였다. M. nummuloides의 세포 당 몰 N:P:Si 비율은 13:1:12.3으로 확인되었다. F/2 배지 대비 질소를 36.13% 감소시켰음에도 불구하고, Fumed Silica를 사용한 Melosira-Optimized Medium(MOM-FS)에서 배양한 M. nummuloides는 잘 성장하였으며, 4일째 생체량 농도 261 mg/L를 달성하여 F/2에서 얻은 값보다 약 1.21배 높았다. 또한 MOM-FS는 F/2 대비 생체량 관련 푸코잔틴 수율을 10.3% 증가시켰고, 생물생성 실리카 수율은 20.8% 증가시켰다. MOM-FS의 사용은 전체 배지 비용을 28.3% 절감하였고, 푸코잔틴 생산 비용은 36.8% 절감하였으며, 바이오-실리카 생산 비용은 28.3% 절감하였다. 종합하면, 본 연구에서 개발한 비용 효율적인 배지는 M. nummuloides의 대규모 배양과 푸코잔틴 및 바이오-실리카의 동시 생산을 위한 실용적이고 효율적이며 경제적으로 타당한 틀을 제공함을 시사한다.

Melosira nummuloides는 항염증, 항산화 및 항비만 효과를 포함한 다양한 약리 활성을 지닌 규조류 종으로 알려져 있으나, 항암 가능성은 제한적으로만 연구되어 왔다. 본 연구는 서로 다른 방법으로 제조한 Melosira nummuloides 추출물이 간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC) 세포에 미치는 항암 효과를 조사하였다. 사용한 추출 방법은 온수(hot water, HW), 에탄올(ethanol, EtOH), 메탄올(methanol, MeOH), 클로로포름:메탄올(2:1, v/v; CM), 및 초임계 유체 추출(supercritical fluid extraction, SFE)이다. 그중 CM 추출물은 가장 높은 세포독성을 나타냈다. CM 추출물 처리는 HepG2 및 Huh7 세포에서 농도 의존적인 sub-G1 단계의 축적을 유도하였고, JAK2/STAT3 및 MAPK(ERK, JNK, p38) 신호전달 경로의 활성을 억제했으며, caspase 의존적 세포사멸을 유발하였다. GC–MS 및 GC-FID 분석을 통해 CM 추출물의 주요 성분이 지방산 화합물임이 확인되었고, heptadecanoic acid 및 pentadecanoic acid는 유의하게 낮은 IC50 값을 보이며 더 높은 농도를 나타냈다. 이러한 지방산들은 세포사멸을 촉진함으로써 항암 활성을 발휘하는 데 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다. 본 연구는 특히 CM 추출물을 중심으로 한 Melosira nummuloides 추출물의 HCC에 대한 유망한 치료제 가능성을 강조하며, 암 치료를 위한 규조류 유래 제품 개발에 근거를 제공한다. • Melosira nummuloides의 CM 추출물은 HCC 세포에 대해 높은 세포독성을 보인다. • CM 추출물은 HepG2 및 Huh7 세포에서 caspase 의존적 세포사멸을 유도한다. • CM 추출물은 HCC 세포에서 JAK2/STAT3 및 MAPK 경로를 억제한다. • Pentadecanoic acid 및 heptadecanoic acid는 CM 추출물의 핵심 화합물이다. • Melosira nummuloides의 CM 추출물은 HCC에 대한 잠재적 천연 치료제이다.

삼중음성 유방암(triple-negative breast cancer, TNBC)은 전통적인 호르몬 및 표적 치료에 대한 내재적 저항성으로 인해 중요한 치료 과제를 제기한다. 방사선 내성 TNBC는 치료 결과를 개선하는 데 있어 가장 심각한 문제 중 하나이다. 또한, 방사선 내성 TNBC 세포에서 ortho-topolin riboside (oTR)와 프로토카테추알데하이드(protocatechualdehyde, PA)의 병용 투여로 유도되는 항암 활성이 아직까지 조사되지 않았다. 본 연구는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 방사선 내성 MDA-MB-231(MDA-MB-231/RR) 세포에서 oTR과 PA의 잠재적 항암 효과를 규명하고자 하였다. 종양 성장 억제에 관여하는 주요 변화 분자 경로를 확인하기 위해 전사체(transcriptomic), 단백질체(proteomic), 대사체(metabolomic) 분석을 수행하였다. oTR과 PA의 병용 처치는 oTR 또는 PA 단독 처리에 비해 MDA-MB-231/RR 세포의 생존성을 상승적으로(synergistically) 감소시켰다. 우리는 β-alanine 대사, 저산소증 유도 인자 1(hypoxia-inducible factor 1, HIF-1) 신호전달, FoxO 신호전달, 그리고 미토겐-활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 신호전달 경로가 변화된 주요 대사 경로로 확인되었다. 이종이식(xenograft) 마우스 모델에서 종양 부피는 단독 처리(oTR 또는 PA 단독)군 및 병용 처리(저용량 및 고용량)군 모두에서 유의하게 감소하였으며, 체중에는 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 본 연구 결과는 방사선 내성 TNBC 치료를 위한 유망한 치료 전략으로서 oTR과 PA의 병용 치료 가능성을 시사한다.

에탄올 추출물(MNE)을 만성적 폭음 알코올을 급여한 마우스와 알코올 처리된 HepG2 세포에 투여하고, 그 간보호 효과 및 기저 기전을 조사하였다. MNE 투여는 만성적 폭음 알코올을 급여한 마우스의 혈청에서 중성지방(TG), 총 콜레스테롤(T-CHO), 그리고 아스파르테이트 트랜스아미나아제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나아제(ALT)를 포함한 간 손상 지표를 감소시켰다. 그러나 MNE 투여는 인산화된 아데노신 모노인산 활성화 단백질 키나아제(P-AMPK/AMPK)와 PPARα의 수준을 증가시켰으며, 이는 SREBP-1의 감소와 동반되었다. 이는 MNE가 지방생성을 억제하고 지방산 산화를 개선할 수 있음을 시사한다. 또한 MNE 투여는 SOD, NAD(P)H 퀴논 탈수소효소 1, 및 GPX를 포함한 항산화 효소의 발현을 상향조절하였고, Akt/NFκB/COX-2 경로를 억제함으로써 알코올로 유도된 염증을 완화하였다. 대사체 분석 결과, MNE 처리는 알코올 처리된 HepG2 세포에서 다수의 지질 대사체를 조절하였다. 본 연구 결과는 알코올로 유도된 간 손상을 완화하는 데 있어 MNE의 유효성과 기전을 뒷받침하는 근거를 제공한다.

암 줄기세포의 대사 조절을 표적하는 전략은 암 치료를 위한 유망한 치료 접근으로 부상하고 있다. 유방암 줄기세포(BCSCs)는 방사선 및 다제내성에 있어 주요 역할을 하는 독특한 대사 기계를 발현한다. 따라서 BCSCs의 에너지 이용과 관련된 기전을 규명하는 것은 이들을 제거하기 위한 치료 전략의 효과를 향상시킬 수 있다. 본 연구는 인간 유방암 유래 MCF-7 줄기세포(MCF-7SCs)에서 포도(자몽) 유래 생리활성 성분인 노트카톤(nootkatone)이 포도당 대사 및 줄기성(stemness) 특성 조절에 미치는 기능, 그리고 포도당 대사 기계를 명확히 하기 위해 수행되었다. 동물(생체 내) 실험, 전사체(transcriptomic) 분석, seahorse XF 분석, MTT assay, Western blotting, 마멈스피어(mammosphere) 형성, 상처 치유(wound healing), 침윤(invasion) 분석, 유세포분석(flow cytometric analysis), 역전사 정량 중합효소 연쇄반응(reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction), 및 실리코(in silico) 도킹 실험을 실시하였다. MCF-7SCs는 모세포인 MCF-7 세포에 비해 종양형성 능력이 더 높았고 줄기성 및 해당(glycolysis) 신호전달 경로와 관련된 유전자들이 풍부하게(농축되어) 나타나는 독특한 유전자 프로파일을 보였으며, 이는 MCF-7SCs가 에너지 공급을 위해 산화적 인산화(OXPHOS)보다는 해당작용(glycolysis)을 사용함을 시사한다. 노트카톤은 AMPK 활성화를 통해 포도당 대사를 억제하고 MCF-7SCs의 줄기성 특성을 감소시켰다. 실리코 도킹 분석에서는 노트카톤이 AMPK의 활성 부위(active site)에 효율적으로 결합함이 확인되었다. 따라서 본 연구는 AMPK 활성화를 통한 포도당 대사 조절이 BCSCs를 표적하는 매력적인 목표가 될 수 있음을 나타낸다.