소포체(ER)는 분비성 및 막관통 단백질의 합성과 접힘(folding)을 위한 주요 세포 소기관이며, 그 적절한 기능은 소기관 항상성, 조직의 정상 기능, 그리고 생체의 생리학을 뒷받침한다. 소포체에서의 단백질 품질관리(PQC) 시스템에는 unfolded protein response(UPR), ER-associated degradation(ERAD), ER-phagy가 포함되며, 이는 소포체 항상성을 감시하고 단백질의 재접힘, 격리, 또는 분해에 기여한다. ERAD는 그렇지 않으면 독성이 될 수 있는 잘못 접힌 또는 고아(orphan) 단백질의 축적을 방지한다. 이러한 단백질의 분해를 조절함으로써 ERAD는 단백질독성 스트레스에 대한 적응을 좌우하는 핵심 기능을 수행한다. 또한 ERAD는 접힘-능력을 지닌 단백질의 풍부도를 조절하여 주요 생리 과정들을 미세 조정하는 수단으로 작용한다. 복잡한 조절 활동 중에서 ERAD는 지질 항상성, 칼슘 플럭스(calcium flux), 세포 운명 결정(cell fate decisions)과 같은 세포 과정들을 조절하는데, 이들은 모두 소기관 항상성 유지에 필요하다. 중요성을 강조하자면, ERAD의 조절 이상은 흔히 치명적인 질환으로 이어진다. 여기서는 ERAD에 의한 단백질의 품질 및 양 제어에 대한 분자적·기전적 이해와, ER-phagy 및 기타 세포 스트레스 프로그램과의 교차(인터페이스)를 논의한다. 세포 항상성에 대한 ERAD 및 그와 연관된 조절 팔(arms)의 의미, 건강과 질병에 대한 그것의 영향, 그리고 현재의 치료적 접근법도 함께 논의한다.

)-의존성 단백질 탈아세틸화효소로서 ISGylation의 새로운 표적이다. SIRT1의 ISGylation은 SIRT1이 그 음성 조절자인 deleted in breast cancer 1 (DBC1)과 결합하는 것을 손상시켜, SIRT1을 불활성 상태에서 해방시키고 탈아세틸화효소 활성을 증가시킨다. 중요하게도, SIRT1의 ISGylation은 폐암의 진행을 촉진하였으며, 생체 내 및 생체 외 모델에서 DNA 손상 기반 치료제에 대한 폐암 세포의 감수성을 제한하였다. ISG15 mRNA와 단백질의 수준은 인접한 정상 조직에 비해 폐암 조직에서 유의하게 더 높았다. 이에 따라, SIRT1과 ISG15의 발현 증가가 폐암 환자의 불량한 예후와 연관되었으며, 이는 폐암 환자 계층화 및 질병 예후 평가에 적용될 수 있는 결과이다. 종합하면, 본 연구는 폐암에서 종양 진행과 치료 효능에 대한 SIRT1 ISGylation의 조절 효과에 관한 기전적 이해를 제공한다.

ISG15는 인터페론(IFN) 자극 유전자 15의 산물로서, 최초로 확인된 유비퀴틴 유사 단백질(UBL)이다. ISG15는 자유로운 세포내 또는 세포외 분자뿐만 아니라 ISG15 결합 과정( ISGylation )에서의 번역후 조절자로서도 다양한 역할을 수행한다. ISG15는 척추동물에서만 확인되어, ISG15와 그 결합 과정의 기능은 고등 진핵생물로 제한되며 IFN 신호전달과 함께 진화해 온 것으로 나타난다. ISG15 및 ISGylation의 복잡성이 강조됨에도 불구하고, ISG15와 ISGylation은 단백질 번역, 자가포식(autophagy), 엑소좀 분비, 사이토카인 분비, 세포골격 역학, DNA 손상 반응, 텔로미어 단축, 면역 조절을 포함한 다양한 세포 과정에 심오한 영향을 미치는 것으로 제시되어 있으며, 이는 ISG15 및 ISGylation에 대한 재평가의 필요성을 부각한다. 그러나 ISG15 및 ISGylation의 기저 기전과 분자적 결과는 ISG15 표적 레퍼토리에 대한 지식의 부족으로 인해 전반적으로 여전히 명확히 규명되지 않았다. 본 총설에서는 ISG15와 ISGylation에 대한 기계적 이해와 분자적 결과를 포괄적으로 개관한다. 또한 생리뿐만 아니라 여러 인간 질환, 특히 암에서의 ISG15 및 ISGylation의 역할에 대한 새로운 통찰을 부각하며, 이는 인간 질환에서의 치료적 개입에 기여할 수 있을 것이다.

소포체(ER, endoplasmic reticulum)는 분비성 및 막관통 단백질의 생합성, 접힘(folding), 안정화(stabilization), 성숙(maturation), 그리고 수송(trafficking)에 핵심적인 역할을 수행하는 상호 연결된 세포소기관이다. 소포체는 가장 큰 세포소기관이며 생명의 거의 모든 양상을 결정적으로 조절한다. 따라서 소포체에서는 샤페론과 단백질 접힘 촉진 인자를 포함한 막대한 자원 투자가 적절한 단백질 성숙과 최종 목적지로의 전달을 위해 전념된다. 그러나 단백질의 접힘과 조립은 상당히 오류를 유발하기 쉽고, 그 결과 잘못 접힌 단백질이 생성된다. 특히, 단백질 항상성(proteostasis)이라 불리는 단백질 항상성은 잘못 접힌 단백질의 유입과 그에 따른 단백질 응집체의 형성에 의해 지속적으로 위협을 받는다. 단백질 항상성을 유지하기 위해 소포체는 말단 단계에서 잘못 접힌 단백질을 선별하여, 기질을 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS, ubiquitin-proteasome system)으로 전달하거나 리소좀(lysosome)으로 전달함으로써 제거하는데, 이를 각각 소포체 관련 분해(ERAD, ER-associated degradation) 또는 소포체 파지(ER-phagy)라고 한다. ERAD는 단백질 품질 관리(protein quality control)를 통해 잘못 접힌 또는 조립되지 않은 단백질을 제거할 뿐 아니라, 단백질 수량 조절(protein quantity control)을 통해 올바르게 접힌 단백질을 미세 조정하기도 한다. 흥미롭게도, E3 유비퀴틴 리가아제(E3 ubiquitin ligases)의 다양성과 독특한 특성이 ERAD 동안 유비퀴틴화의 효율, 복잡성, 그리고 특이성을 결정한다. ER-phagy는 핵심 자가포식(autophagy) 기구를 활용하여 ERAD에 저항성을 지닌 잘못 접힌 단백질을 제거한다. 여기에서는 유비퀴틴화 기구뿐만 아니라 E3 유비퀴틴 리가아제의 촉매 메커니즘을 개념적으로 개괄한다. 또한 소포체 내 두 가지 감시자 경로인 ERAD와 ER-phagy에 관여하는 E3 유비퀴틴 리가아제의 기전적 통찰을 논의한다. 마지막으로, ERAD와 ER-phagy가 단백질 품질 관리뿐 아니라 단백질 수량 조절까지 수행함으로써 단백질 항상성(proteostasis)과 그에 따른 생체의 항상성을 보장하는 분자적 기전을 제시한다.

소포체(ER)는 분비성 및 막관통 단백질의 합성과 접힘(folding)을 위한 주요 세포 소기관이며, 그 적절한 기능은 소기관 항상성, 조직의 정상 기능, 그리고 생체의 생리학을 뒷받침한다. 소포체에서의 단백질 품질관리(PQC) 시스템에는 unfolded protein response(UPR), ER-associated degradation(ERAD), ER-phagy가 포함되며, 이는 소포체 항상성을 감시하고 단백질의 재접힘, 격리, 또는 분해에 기여한다. ERAD는 그렇지 않으면 독성이 될 수 있는 잘못 접힌 또는 고아(orphan) 단백질의 축적을 방지한다. 이러한 단백질의 분해를 조절함으로써 ERAD는 단백질독성 스트레스에 대한 적응을 좌우하는 핵심 기능을 수행한다. 또한 ERAD는 접힘-능력을 지닌 단백질의 풍부도를 조절하여 주요 생리 과정들을 미세 조정하는 수단으로 작용한다. 복잡한 조절 활동 중에서 ERAD는 지질 항상성, 칼슘 플럭스(calcium flux), 세포 운명 결정(cell fate decisions)과 같은 세포 과정들을 조절하는데, 이들은 모두 소기관 항상성 유지에 필요하다. 중요성을 강조하자면, ERAD의 조절 이상은 흔히 치명적인 질환으로 이어진다. 여기서는 ERAD에 의한 단백질의 품질 및 양 제어에 대한 분자적·기전적 이해와, ER-phagy 및 기타 세포 스트레스 프로그램과의 교차(인터페이스)를 논의한다. 세포 항상성에 대한 ERAD 및 그와 연관된 조절 팔(arms)의 의미, 건강과 질병에 대한 그것의 영향, 그리고 현재의 치료적 접근법도 함께 논의한다.

)-의존성 단백질 탈아세틸화효소로서 ISGylation의 새로운 표적이다. SIRT1의 ISGylation은 SIRT1이 그 음성 조절자인 deleted in breast cancer 1 (DBC1)과 결합하는 것을 손상시켜, SIRT1을 불활성 상태에서 해방시키고 탈아세틸화효소 활성을 증가시킨다. 중요하게도, SIRT1의 ISGylation은 폐암의 진행을 촉진하였으며, 생체 내 및 생체 외 모델에서 DNA 손상 기반 치료제에 대한 폐암 세포의 감수성을 제한하였다. ISG15 mRNA와 단백질의 수준은 인접한 정상 조직에 비해 폐암 조직에서 유의하게 더 높았다. 이에 따라, SIRT1과 ISG15의 발현 증가가 폐암 환자의 불량한 예후와 연관되었으며, 이는 폐암 환자 계층화 및 질병 예후 평가에 적용될 수 있는 결과이다. 종합하면, 본 연구는 폐암에서 종양 진행과 치료 효능에 대한 SIRT1 ISGylation의 조절 효과에 관한 기전적 이해를 제공한다.

ISG15는 인터페론(IFN) 자극 유전자 15의 산물로서, 최초로 확인된 유비퀴틴 유사 단백질(UBL)이다. ISG15는 자유로운 세포내 또는 세포외 분자뿐만 아니라 ISG15 결합 과정( ISGylation )에서의 번역후 조절자로서도 다양한 역할을 수행한다. ISG15는 척추동물에서만 확인되어, ISG15와 그 결합 과정의 기능은 고등 진핵생물로 제한되며 IFN 신호전달과 함께 진화해 온 것으로 나타난다. ISG15 및 ISGylation의 복잡성이 강조됨에도 불구하고, ISG15와 ISGylation은 단백질 번역, 자가포식(autophagy), 엑소좀 분비, 사이토카인 분비, 세포골격 역학, DNA 손상 반응, 텔로미어 단축, 면역 조절을 포함한 다양한 세포 과정에 심오한 영향을 미치는 것으로 제시되어 있으며, 이는 ISG15 및 ISGylation에 대한 재평가의 필요성을 부각한다. 그러나 ISG15 및 ISGylation의 기저 기전과 분자적 결과는 ISG15 표적 레퍼토리에 대한 지식의 부족으로 인해 전반적으로 여전히 명확히 규명되지 않았다. 본 총설에서는 ISG15와 ISGylation에 대한 기계적 이해와 분자적 결과를 포괄적으로 개관한다. 또한 생리뿐만 아니라 여러 인간 질환, 특히 암에서의 ISG15 및 ISGylation의 역할에 대한 새로운 통찰을 부각하며, 이는 인간 질환에서의 치료적 개입에 기여할 수 있을 것이다.

소포체(ER, endoplasmic reticulum)는 분비성 및 막관통 단백질의 생합성, 접힘(folding), 안정화(stabilization), 성숙(maturation), 그리고 수송(trafficking)에 핵심적인 역할을 수행하는 상호 연결된 세포소기관이다. 소포체는 가장 큰 세포소기관이며 생명의 거의 모든 양상을 결정적으로 조절한다. 따라서 소포체에서는 샤페론과 단백질 접힘 촉진 인자를 포함한 막대한 자원 투자가 적절한 단백질 성숙과 최종 목적지로의 전달을 위해 전념된다. 그러나 단백질의 접힘과 조립은 상당히 오류를 유발하기 쉽고, 그 결과 잘못 접힌 단백질이 생성된다. 특히, 단백질 항상성(proteostasis)이라 불리는 단백질 항상성은 잘못 접힌 단백질의 유입과 그에 따른 단백질 응집체의 형성에 의해 지속적으로 위협을 받는다. 단백질 항상성을 유지하기 위해 소포체는 말단 단계에서 잘못 접힌 단백질을 선별하여, 기질을 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS, ubiquitin-proteasome system)으로 전달하거나 리소좀(lysosome)으로 전달함으로써 제거하는데, 이를 각각 소포체 관련 분해(ERAD, ER-associated degradation) 또는 소포체 파지(ER-phagy)라고 한다. ERAD는 단백질 품질 관리(protein quality control)를 통해 잘못 접힌 또는 조립되지 않은 단백질을 제거할 뿐 아니라, 단백질 수량 조절(protein quantity control)을 통해 올바르게 접힌 단백질을 미세 조정하기도 한다. 흥미롭게도, E3 유비퀴틴 리가아제(E3 ubiquitin ligases)의 다양성과 독특한 특성이 ERAD 동안 유비퀴틴화의 효율, 복잡성, 그리고 특이성을 결정한다. ER-phagy는 핵심 자가포식(autophagy) 기구를 활용하여 ERAD에 저항성을 지닌 잘못 접힌 단백질을 제거한다. 여기에서는 유비퀴틴화 기구뿐만 아니라 E3 유비퀴틴 리가아제의 촉매 메커니즘을 개념적으로 개괄한다. 또한 소포체 내 두 가지 감시자 경로인 ERAD와 ER-phagy에 관여하는 E3 유비퀴틴 리가아제의 기전적 통찰을 논의한다. 마지막으로, ERAD와 ER-phagy가 단백질 품질 관리뿐 아니라 단백질 수량 조절까지 수행함으로써 단백질 항상성(proteostasis)과 그에 따른 생체의 항상성을 보장하는 분자적 기전을 제시한다.

진핵 단백질체는 단백질의 다양한 후성적 번역 후 수정(post-translational modifications, PTM)에 의해 매우 정교하다. 유비퀴틴(ubiquitination) 및 유비퀴틴 유사 단백질(Ubls)의 PTM에 의해 생성되는, 간섭원(IFN) 자극 유전자 15(interferon (IFN)-stimulated gene 15, ISG15), 소형 유비퀴틴 관련 변형자(small ubiquitin-related modifier, SUMO), 신경 전구세포에서 발현되며 발달 과정에서 하향 조절되는 8(neural precursor cell expressed, developmentally downregulated 8, NEDD8)과 같은 다양한 코드(code)는 구별되는 신호를 제공할 뿐만 아니라, 수많은 생물학적 과정을 조율함으로써 코드 조절을 위한 정교하고 미세 조정된 기전의 필요성을 강조한다. 탈유비퀴틴화효소(deubiquitinases, DUBs)는 복잡한 코드의 해체 및 신호의 제거에서 핵심적인 역할을 수행한다. 원래 UBP43으로 지칭되었던 유비퀴틴 특이적 프로테아제 18(ubiquitin-specific protease 18, USP18)은 표적 단백질의 ISG15에 의한 PTM(ISGylation)을 되돌리는 주요 DUB이다. 흥미롭게도 USP18은 촉매 활성과 무관하게, 결합된 단백질에서 탈결합(deconjugating) 활동에 의존하는 방식으로 ISG15 또는 유비퀴틴을 제거할 뿐 아니라 제1형 IFN 신호전달의 음성 조절자로도 작용하는 다기능 단백질이다. USP18의 기능은 점차 명확해지고 있으나 아직 완전히 해명되지는 않았다. 본 총설에서는 USP18의 다기능적 역할에 대한 이해에서 최근의 진전들을 요약한다. 또한 USP18이 생리뿐 아니라 감염성 질환, 신경계 질환, 암을 포함하는 다양한 인체 질병의 병인에 관여하는 방식에 대한 새로운 통찰을 강조한다. 궁극적으로, 질병 치료를 위해 USP18을 표적하는 치료적 개입의 잠재력에 대한 논의를 통합한다.

소포체(ER)는 막관통 및 분비 단백질의 생합성, 접힘(folding), 성숙(maturation), 안정화(stabilization), 그리고 수송(trafficking)을 담당하는 상호 연결된 세포소기관이다. 따라서 세포는 단백질 항상성(protein homeostasis)을 보장하기 위해 소포체의 단백질 품질관리 기전인 프로테오스타시스(proteostasis) 장비를 진화시켜 왔다. 그러나 다양한 병태생리학적 손상에 의해 소포체의 접힘 능력이 붕괴되면, 이 소기관 내에 접히지 않았거나 잘못 접힌 단백질이 축적되는데, 이는 소포체 스트레스(ER stress)로 알려져 있다. 소포체 스트레스가 유발되면, 소포체의 미접힘 단백질 반응(UPR)이 활성화되어 소포체 스트레스 신호를 통합하고, 통합된 신호를 전달함으로써 소포체 스트레스를 완화(revive)시켜 결과적으로 프로테오스타시스의 재확립으로 이어진다. 흥미롭게도, 심하고 지속적인 소포체 스트레스와 그에 뒤이은 지속된 미접힘 단백질 반응(UPR)은 종양 발생, 혈관신생, 공격성, 면역억제, 및 암의 치료 반응과 밀접하게 연관되어 있다. 또한 UPR은 종양 미세환경 내부 및 주변에서 일어나는 여러 과정들을 서로 연결한다. 따라서 소포체 UPR을 표적으로 하는 약리학적 및 유전학적 조작 전략이 암에서 긍정적인 임상적 결과를 나타낼 수 있을 것이라는 점이 규명되기 시작했다. 본 종설에서는 소포체 UPR 및 소포체-미토콘드리아 연계에서의 소포체 UPR에 대한 이해의 최근 진전들을 요약한다. 아울러 병태생리학적 교란에 대한 소포체 UPR이 암의 병인에 어떻게 개입하는지에 대한 새로운 통찰을 강조한다. 나아가 소포체 UPR을 표적으로 삼는 개념을 제시하고, 최종적으로 암 치료를 위한 소포체 UPR 표적 치료 중재의 잠재력을 논의한다.

소포체(Endoplasmic reticulum, ER)는 분비 단백질 및 막관통 단백질의 생합성, 접힘(folding), 조립(assembly) 및 수송(trafficking)에 필수적인 세포 소기관이며, 그 결과 진핵세포는 ER이 단백질 항상성(protein homeostasis)을 유지하기 위해 단백질이 적절한 접힘과 성숙을 획득하도록 하는 데 기여함을 보장하는 특화된 기계장치를 보유한다. 이러한 과정은 단백질 항상성(proteostasis)이라 불린다. 그러나 다양한 생리적 및 병리적 교란은 소포체에 잘못 접힌 단백질의 축적을 초래하며, 이를 소포체 스트레스(ER stress)라고 한다. 소포체 스트레스를 해소하고 단백질 항상성을 회복하기 위해, 세포는 소포체의 진화적으로 보존된 단백질 품질관리(protein quality-control) 기계장치를 가지는데, 이는 소포체의 unfolded protein response(UPR), 소포체 관련 분해(ER-associated degradation, ERAD), 그리고 자가포식(autophagy)으로 구성된다. 또한 소포체의 단백질 품질관리 기계장치는 분화, 세포주기 진행, 염증, 면역 및 노화의 조절에서 핵심적인 역할을 수행한다. 따라서 심각하고 더 이상 해소되지 않는 소포체 스트레스는 종양의 발생, 종양의 공격성, 그리고 암 치료에 대한 반응과 밀접하게 연관된다. 본 종설에서는 소포체 단백질 품질관리의 분자적 이해와 생리적 관련성에 대한 현재의 지식을 조명하고, 소포체 단백질 품질관리가 암의 발병기전에 어떻게 관여하는지에 대한 새로운 통찰을 논의함으로써 암에서의 치료적 중재에 기여할 수 있음을 제시한다.

소포체(ER)는 분비 및 막관통 단백질의 접힘, 품질 관리, 수송, 표적화에 있어 중추적인 조절자이며, 이에 따라 진핵세포는 소포체가 본래적 및 외재적 손상(insult)의 존재 하에서 이러한 단백질이 충분한 접힘과 성숙을 획득할 수 있도록 보장하는 전용 기구를 진화시켜 왔다. 소포체가 본래적 및 외재적 교란에 적응하는 이러한 능력은 단백질 항상성(proteostasis)을 유지하는 데 중요하다. 이러한 교란에 대한 적응의 실패는 소포체 내에 잘못 접힌 단백질 또는 조립되지 않은 단백질의 축적을 초래하는데, 이를 ER 스트레스(ER stress)라고 하며, 이는 소포체의 unfolded protein response(UPR)를 활성화하고 항상성을 회복하기 위한 소포체 관련 분해(ER-associated degradation, ERAD)를 수행하게 한다. 또한 두 축(axes) 모두 종양 진행, 염증, 면역, 노화의 조절에 핵심적인 역할을 한다. 따라서 소포체의 UPR과 그에 이은 ERAD를 이해하는 것은 다수의 인체 질환의 병인 발생(pathogenesis)에 대한 새로운 통찰을 제공하고, 이들 질환에 대한 치료적 중재에 기여할 것이다.