배경: 미국갑상선학회(American Thyroid Association, ATA) 가이드라인의 2009년 및 2015년 개정은 저위험 유두갑상선암(PTC) 환자의 치료에서 광범위한 수술을 줄이고 방사성 요오드(RAI) 사용을 감소시키는 방향으로의 전환을 촉진하였다. 본 연구의 목적은 이러한 가이드라인 변화가 치료 양상, 합병증 및 종양학적 예후에 미친 실제 세계(real-world) 영향을 평가하는 데 있다. 방법: 한국의 고부담(대규모) 삼차 의료기관에서 수행된 후향적 코호트 연구로서, 2004-2020년 동안 크기가 ≤4 cm인 PTC로 치료받은 31,861명의 환자를 분석하였다. 환자들을 세 시기 코호트(제1코호트 triad 0: 2004-2009, 제1코호트 triad 1: 2010-2015, 제2코호트 triad 2: 2016-2020)로 층화하였고, 군 간 임상병리학적 특성을 균형 있게 맞추기 위해 정확 매칭(exact matching)을 수행하였다. 분절 회귀(segmented regression) 분석을 사용하여 치료 양상의 변화를 확인하였다. 수술 후 합병증 및 무병생존기간(DFS)은 조건부 로지스틱 및 층화 Cox 회귀 분석을 이용해 매칭된 코호트 간 비교를 수행하였다. 추적 관찰의 변이를 보정하기 위해 5년 제한 평균 생존시간(restricted mean survival time, RMST) 분석을 시행하였다. 결과: < 0.001)로 나타났으나, 일과성 합병증은 안정적으로 유지되었다. 재발률은 가장 최근 시기에서 가장 낮았(1.3%)다. 그러나 DFS 분석에서는 선행 코호트에 비해 triad 2에서 재발에 대한 더 높은 위험비(hazard ratio)를 보였다(triad 2 대 0의 hazard ratio: 1.520, 신뢰구간: 1.160-1.980). 반면 5년 DFS 및 RMST 비교에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 결론: 본 연구에서 ATA 가이드라인에 기반한 치료 강도 하향(de-escalation) 전략이 실제 임상에서 성공적으로 구현되어, 단기 종양학적 예후를 훼손하지 않으면서 과잉치료 및 수술 관련 이환율을 감소시켰다.

유두상 갑상선암(papillary thyroid carcinoma, PTC)은 대체로 예후가 양호하지만, 비침습적 위험도 층화 도구의 신뢰성이 부족하여 과잉치료가 계속되고 있다. 본 연구는 PTC의 수술 전 평가를 향상시키기 위한 방사선영상 라디믹스 기반 접근법을 개발하였다. 255명의 환자로부터 영상 특징을 분석하였고, 비지도 클러스터링을 통해 3개의 종양 클러스터를 확인했으며, 그중 1개 클러스터(클러스터 2)는 유리한 임상 및 분자적 프로파일을 보였다. 라디믹스 점수를 구성하고 내부 및 외부에서 검증했으며, 높은 진단 정확도(곡선하면적 0.98)를 달성하였다. 또한 낮은 N 병기 및 유리한 치료 반응과 같은 양성 특징을 독립적으로 예측하였다. 전사체 분석에서는 클러스터 2에서 면역 활성화 및 생존 관련 유전자 발현이 확인되었다. 본 모델은 능동적 감시(active surveillance)를 위한 환자 층화에서 견고한 성능을 보였으며, 기존의 진단 프레임워크를 보완하여 임상 의사결정을 안내하는 정밀한 비침습적 도구를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

서론: 유방? 초음파촬영(US)에서 관찰되는 유두상 갑상선암(PTC)의 초음파 소견은 종양의 행동 양상과의 연관성 때문에 생검 대상 결절을 선별하는 데 사용된다. 그러나 PTC의 특징적인 초음파 소견으로 이어지는 분자생물학적 기전은 대부분 알려져 있지 않다. 목적: 본 연구는 방사선 전문의가 평가한 초음파 소견과 3개의 합성곱 신경망(CNN)으로 평가한 초음파 소견의 배후에 있는 분자생물학적 기전을 전사체(transcriptome) 분석을 통해 규명하고자 하였다. 방법: 273개의 PTC 조직 샘플로부터 전사체 데이터를 생성하고, 초음파 소견에 따라 차등발현유전자(DEGs)를 확인하였다. 또한 유전자 세트 풍부도 분석(gene set enrichment analysis, GSEA)과 ClusterProfiler를 사용하여 방사선 전문의 및 세 개의 CNN - CNN1(ResNet50), CNN2(ResNet101), CNN3(VGG16) - 의 평가에 따라 경로 풍부도 분석을 수행하였다. PTC에 대한 시그니처 유전자 점수는 단일 샘플 GSEA(single-sample GSEA, ssGSEA)로 계산하였다. 결과: 개별의 의심 초음파 소견은 일관되게 면역 반응과 상피-간엽 전이(EMT) 관련 유전자의 상향 조절을 시사하였다. 마찬가지로 방사선 전문의와 세 개의 CNN이 양성으로 평가한 PTC는 면역 및 기질 성분이 풍부한 유전자 세트가 좌표적으로(enrichment) 풍부하게 나타났다. 그러나 방사선 전문의가 양성으로 평가한 PTC가 가장 많은 수의 DEGs를 보였고, CNN3가 양성으로 평가한 PTC는 CNN1 또는 CNN2에 비해 더 다양한 DEGs와 유전자 세트를 보였다. 방사선 전문의와 세 개의 CNN이 각각 양성 또는 음성으로 일치하여 평가한 PTC의 비율은 각각 85.6%(231/273) 및 7.1%(3/273)이었다. 결론: 방사선 전문의와 CNN이 평가한 US 소견은 PTC에서 분자생물학적 특성과 종양 미세환경을 나타내었다.

림프절 전이(LNM)는 갑상선 유두암(PTC) 환자에서 치료 전략의 발달과정에서 가장 중요한 예후 인자이자 핵심 지표이다.1, 2 대부분의 환자(25%–60%)는 PTC에서 경부 림프절 절제술을 동반한 갑상선절제술을 시행받는다.3 그러나 연구자들은 LNM이 PTC 환자에서 과잉치료를 초래하는지 여부에 대해 계속 논쟁하고 있다.1, 4 흥미롭게도, 우리는 PTC에서 LNM 위험을 분자적 특성에 따라 계층화하고 임상적 예후를 비교하였을 때, 염증 및 상피-간엽 전이(EMT) 관련 유전자의 농축(enrichment)을 보이는 LNM은 대사적으로 적응된 LNM보다 더 공격적인 양상을 보였으며, 이는 다른 종양에서도 적용 가능하였다. 본 연구의 흐름도는 Figure S1에 제시하였다. 발견(discovery) 단계에서, PTC 환자 코호트(Table S1)로부터 LNM이 없는 97명의 환자[LNM (−)]와 LNM이 있는 195명의 환자[LNM (+)]를 대상으로 음이항 분포(negative binomial distribution) 기반의 차등 유전자 발현 분석(DESEQ2)을 수행하였다. LNM (+)에서 104개의 차등 발현 유전자(DEGs)가 상향 조절되었으며, 나머지 140개의 DEGs는 하향 조절되었다(Figure 1A). LNM (+) 검체에서 DAVID 소프트웨어는 EMT 경로와 관련된 상향 조절 유전자의 유의미한 군집화를 확인하였다(Figure S2A–C). 이후 K-means 비지도 군집화 알고리즘을 이용해 DEGs를 추가 분석함으로써 뚜렷한 분자 아형을 정의하였고, K = 2에서 결합계수(cophenetic coefficient) .736 값을 가지며 가장 큰 분류 성과를 보였다(Figure 1B, Figures S3 및 S4). 예측 점수화 모델을 개발하기 위해 LASSO 회귀와 18개 유전자 시그니처를 사용하였으며, 이는 분자 아형을 효과적으로 해독하여 곡선 아래 면적(area under curve) 값이 .97로 나타났다(Figure 1C–E, Figures S5A–C 및 S6A,B). 이어서 단일 샘플 유전자 집합 농축 분석(ssGSEA)5을 사용하여 분자 시그니처 데이터베이스의 hallmark 유전자 집합을 평가함으로써, 서로 다르게 정의된 클러스터의 분자적 특성을 규명하였다. 우리의 코호트와 TCGA 모두에서 Cluster 1에 속한 PTC 환자들은 대사 관련 hallmark 경로의 상향 조절 패턴을 공유하였다. 반면, 우리의 코호트와 TCGA 모두에서 Cluster 2에 속한 PTC 환자들은 EMT 및 면역 반응의 공통적인 농축을 보였다(Figure 2A, Figure S7). 이러한 농축의 차이는 환자 검체를 LNM 상태에 따라 비교했을 때는 관찰되지 않았다(Figure S8A,B). 우리의 코호트에서 Cluster 2에 LNM (+) 환자가 지배적으로 높은 비율(133명[80.6%])로 존재함을 확인하였다. 특히, 80개의 N1b(측방 경부 림프절 전이를 동반한 암) 환자 검체(48.5%)가 Cluster 2에 할당되었으며, 32개(25.2%)의 N1a(중앙 경부 림프절 전이를 동반한 암) 및 30개(23.6%)의 N1b 검체가 Cluster 1에 속하였다. Cluster 2에서 LNM을 관찰할 가능성(odds ratio)은 4.098이었다(Figure 2B). Cluster 2에서 LNM에 대한 odds ratio가 4.691로 검증되었는데, 이는 Cluster 2와 LNM 사이에 강한 임상적 연관성이 있음을 시사한다(Figure S9). 이후 TCGA 데이터베이스의 임상 생존 데이터를 통합하여 질병 진행 또는 재발과 관련된 우리의 시그니처 유전자들의 예후적 중요성을 규명하고자 하였다. 그 과정에서, Cluster 2 내에서 LNM이 있고 LASSO 점수가 높은 환자(지정된 클러스터의 상위 3분의 2)는, LNM 환자 중 Cluster 1에 해당하며 LASSO 점수가 낮은 환자(지정된 클러스터의 하위 3분의 2)에 비해 예후에서 유의미한 차이를 보임을 확인하였다(Figure 2C). 흥미롭게도, Cluster 2의 N1a 환자에서도 공격적인 예후 양상이 관찰되었다(Figure 2D). 이는 중요한데, 병리학적 N1a 전이가 PTC 환자에서 위험 인자로 기능하는지 여부는 명확하지 않기 때문이다.6 또한 우리는 갑상선 분화 점수(thyroid differentiation score)와 PTC 관련 주요 종양유전자 경로들을 평가하여 Cluster 2에서 생물학적 공격성을 뒷받침하는 추가 근거를 확인하였다(Figure 2E–L, Table S2). 한편 PTC의 고유한 유전적 표지자인 BRAF 변이 존재 여부 또는 LNM 상태에 따른 무진행 생존기간(progression-free survival)은 예후적 유의성을 나타내지 않았다(Figure S10A,B). 더 나아가, 두 분자 클러스터 간의 PTC 환자에서 인구통계학적 및 유전체 정보의 차이를 비교하고, LASSO 점수를 포함한 다변량 선형 회귀분석을 수행하여 잠재적 임상적 관련성을 탐색하였다(표 1 및 S3). 주목할 점은 BRAFV600E 변이, T 병기, LNM의 정도, 그리고 갑상선외 침범(extrathyroidal extension, ETE)이 두 클러스터 간에 유의미하게 달랐으며, ETE의 깊이는 LASSO 점수와 유의미한 비례 관계를 보여 Cluster 2의 PTC 환자에서 더 심각한 전이 가능성이 높음을 시사하였다(Table S4–S6). 이후 우리의 유전자 발현 프로그램을 공개 데이터베이스 GSE60542 및 GSE151179에 적용하여 PTC의 실제 LNM 검체로 확장하였다(Figure 3A, S11A–F). 또한 다른 종양 유형의 LNM에서 본 프로그램의 적용 가능성을 시험하기 위해 TCGA의 유방암 및 흑색종 데이터를 GSE56493 및 GSE65904와 함께 포함하였다.9, 10 마찬가지로, 제안된 LASSO 유전자 발현 프로그램을 사용하여 분자 아형을 해독하였고, 확인된 분자적 특성은 원발 종양과 LNM 모두에서 검증되었다(Figure 3A). 또한 짝지어진 원발 종양과 LNM 검체의 LASSO 점수는 질병 진행 후 분자 프로파일이 보존됨을 시사하는 유의미한 관련성을 보였다(Figure S12A–E). GSE76039에서는 저분화 갑상선암 및 역형성 갑상선암 환자에서도 유사한 경향이 관찰되었다(Figure S13A,B). 프로그램의 임상적 유의성을 확장하기 위해 GSE151179에서 PTC 환자들의 방사성 요오드 치료에 대한 치료 반응을 분석하였다. 특히, 방사성 요오드(RAI) 섭취가 없는 환자에 비해 현저하게 낮은 LASSO 점수를 보이는 Cluster 1에서 유의미한 방사성 요오드(RAI) 섭취가 확인되었다(Figure 3B,C). 또한 RAI 치료(RAIT)를 받은 환자에서 LASSO 점수가 더 높았고(Figure 3D), 치료를 받지 않은 경우 또는 저용량 그룹에 비해 중간 또는 고용량 그룹에서 더 높게 나타났다(Figure S14A, S14B). LASSO 점수는 RAIT를 받은 모든 환자(Figure 3E)와 고용량 RAIT를 받은 환자(Figure S14C)에서 억제된 Tg가 증가함에 따라 뚜렷하게 증가하는 경향을 보였다. 마지막으로, Cluster 2의 원발 종양에서 관찰된 공격적 예후가 다른 종양 유형의 LNM 및 LNM 검체에서도 일치하는 결과를 확인하였다(Figure 3F–K). 본 연구에서 우리는 LNM과 생물학적 특성 측면에서 서로 다른 임상적 예후를 보이는 PTC의 잠재적 두 가지 구별되는 LNM 분자 아형을 보고한다. 제안된 시그니처는 질병 진행 전반에 걸쳐 보존되었으며, 다른 갑상선암 데이터 및 다양한 종양 유형에서 검증되었다. 본 연구에서 제시하는 공격적 LNM의 기전인 EMT/염증 축은 임상적 적용 가능성을 평가하기 위해 추가 연구의 뒷받침이 필요하다. 우리는 뛰어난 기술 지원을 제공해 준 Ji Young Kim, Hee Chang Yu, 그리고 Hoyoung Kim에게 감사드린다. 저자들은 이해관계의 충돌이 없다고 선언한다. 참고로, 출판사는 저자들이 제공한 부가 정보의 내용이나 기능에 대해 책임지지 않는다. 부가 정보의 누락(내용의 결여)이 아닌 다른 문의 사항은 해당 논문의 교신저자에게 연락해야 한다.

배경: 미국갑상선학회(American Thyroid Association, ATA) 가이드라인의 2009년 및 2015년 개정은 저위험 유두갑상선암(PTC) 환자의 치료에서 광범위한 수술을 줄이고 방사성 요오드(RAI) 사용을 감소시키는 방향으로의 전환을 촉진하였다. 본 연구의 목적은 이러한 가이드라인 변화가 치료 양상, 합병증 및 종양학적 예후에 미친 실제 세계(real-world) 영향을 평가하는 데 있다. 방법: 한국의 고부담(대규모) 삼차 의료기관에서 수행된 후향적 코호트 연구로서, 2004-2020년 동안 크기가 ≤4 cm인 PTC로 치료받은 31,861명의 환자를 분석하였다. 환자들을 세 시기 코호트(제1코호트 triad 0: 2004-2009, 제1코호트 triad 1: 2010-2015, 제2코호트 triad 2: 2016-2020)로 층화하였고, 군 간 임상병리학적 특성을 균형 있게 맞추기 위해 정확 매칭(exact matching)을 수행하였다. 분절 회귀(segmented regression) 분석을 사용하여 치료 양상의 변화를 확인하였다. 수술 후 합병증 및 무병생존기간(DFS)은 조건부 로지스틱 및 층화 Cox 회귀 분석을 이용해 매칭된 코호트 간 비교를 수행하였다. 추적 관찰의 변이를 보정하기 위해 5년 제한 평균 생존시간(restricted mean survival time, RMST) 분석을 시행하였다. 결과: < 0.001)로 나타났으나, 일과성 합병증은 안정적으로 유지되었다. 재발률은 가장 최근 시기에서 가장 낮았(1.3%)다. 그러나 DFS 분석에서는 선행 코호트에 비해 triad 2에서 재발에 대한 더 높은 위험비(hazard ratio)를 보였다(triad 2 대 0의 hazard ratio: 1.520, 신뢰구간: 1.160-1.980). 반면 5년 DFS 및 RMST 비교에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 결론: 본 연구에서 ATA 가이드라인에 기반한 치료 강도 하향(de-escalation) 전략이 실제 임상에서 성공적으로 구현되어, 단기 종양학적 예후를 훼손하지 않으면서 과잉치료 및 수술 관련 이환율을 감소시켰다.

유두상 갑상선암(papillary thyroid carcinoma, PTC)은 대체로 예후가 양호하지만, 비침습적 위험도 층화 도구의 신뢰성이 부족하여 과잉치료가 계속되고 있다. 본 연구는 PTC의 수술 전 평가를 향상시키기 위한 방사선영상 라디믹스 기반 접근법을 개발하였다. 255명의 환자로부터 영상 특징을 분석하였고, 비지도 클러스터링을 통해 3개의 종양 클러스터를 확인했으며, 그중 1개 클러스터(클러스터 2)는 유리한 임상 및 분자적 프로파일을 보였다. 라디믹스 점수를 구성하고 내부 및 외부에서 검증했으며, 높은 진단 정확도(곡선하면적 0.98)를 달성하였다. 또한 낮은 N 병기 및 유리한 치료 반응과 같은 양성 특징을 독립적으로 예측하였다. 전사체 분석에서는 클러스터 2에서 면역 활성화 및 생존 관련 유전자 발현이 확인되었다. 본 모델은 능동적 감시(active surveillance)를 위한 환자 층화에서 견고한 성능을 보였으며, 기존의 진단 프레임워크를 보완하여 임상 의사결정을 안내하는 정밀한 비침습적 도구를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

서론: 유방? 초음파촬영(US)에서 관찰되는 유두상 갑상선암(PTC)의 초음파 소견은 종양의 행동 양상과의 연관성 때문에 생검 대상 결절을 선별하는 데 사용된다. 그러나 PTC의 특징적인 초음파 소견으로 이어지는 분자생물학적 기전은 대부분 알려져 있지 않다. 목적: 본 연구는 방사선 전문의가 평가한 초음파 소견과 3개의 합성곱 신경망(CNN)으로 평가한 초음파 소견의 배후에 있는 분자생물학적 기전을 전사체(transcriptome) 분석을 통해 규명하고자 하였다. 방법: 273개의 PTC 조직 샘플로부터 전사체 데이터를 생성하고, 초음파 소견에 따라 차등발현유전자(DEGs)를 확인하였다. 또한 유전자 세트 풍부도 분석(gene set enrichment analysis, GSEA)과 ClusterProfiler를 사용하여 방사선 전문의 및 세 개의 CNN - CNN1(ResNet50), CNN2(ResNet101), CNN3(VGG16) - 의 평가에 따라 경로 풍부도 분석을 수행하였다. PTC에 대한 시그니처 유전자 점수는 단일 샘플 GSEA(single-sample GSEA, ssGSEA)로 계산하였다. 결과: 개별의 의심 초음파 소견은 일관되게 면역 반응과 상피-간엽 전이(EMT) 관련 유전자의 상향 조절을 시사하였다. 마찬가지로 방사선 전문의와 세 개의 CNN이 양성으로 평가한 PTC는 면역 및 기질 성분이 풍부한 유전자 세트가 좌표적으로(enrichment) 풍부하게 나타났다. 그러나 방사선 전문의가 양성으로 평가한 PTC가 가장 많은 수의 DEGs를 보였고, CNN3가 양성으로 평가한 PTC는 CNN1 또는 CNN2에 비해 더 다양한 DEGs와 유전자 세트를 보였다. 방사선 전문의와 세 개의 CNN이 각각 양성 또는 음성으로 일치하여 평가한 PTC의 비율은 각각 85.6%(231/273) 및 7.1%(3/273)이었다. 결론: 방사선 전문의와 CNN이 평가한 US 소견은 PTC에서 분자생물학적 특성과 종양 미세환경을 나타내었다.

림프절 전이(LNM)는 갑상선 유두암(PTC) 환자에서 치료 전략의 발달과정에서 가장 중요한 예후 인자이자 핵심 지표이다.1, 2 대부분의 환자(25%–60%)는 PTC에서 경부 림프절 절제술을 동반한 갑상선절제술을 시행받는다.3 그러나 연구자들은 LNM이 PTC 환자에서 과잉치료를 초래하는지 여부에 대해 계속 논쟁하고 있다.1, 4 흥미롭게도, 우리는 PTC에서 LNM 위험을 분자적 특성에 따라 계층화하고 임상적 예후를 비교하였을 때, 염증 및 상피-간엽 전이(EMT) 관련 유전자의 농축(enrichment)을 보이는 LNM은 대사적으로 적응된 LNM보다 더 공격적인 양상을 보였으며, 이는 다른 종양에서도 적용 가능하였다. 본 연구의 흐름도는 Figure S1에 제시하였다. 발견(discovery) 단계에서, PTC 환자 코호트(Table S1)로부터 LNM이 없는 97명의 환자[LNM (−)]와 LNM이 있는 195명의 환자[LNM (+)]를 대상으로 음이항 분포(negative binomial distribution) 기반의 차등 유전자 발현 분석(DESEQ2)을 수행하였다. LNM (+)에서 104개의 차등 발현 유전자(DEGs)가 상향 조절되었으며, 나머지 140개의 DEGs는 하향 조절되었다(Figure 1A). LNM (+) 검체에서 DAVID 소프트웨어는 EMT 경로와 관련된 상향 조절 유전자의 유의미한 군집화를 확인하였다(Figure S2A–C). 이후 K-means 비지도 군집화 알고리즘을 이용해 DEGs를 추가 분석함으로써 뚜렷한 분자 아형을 정의하였고, K = 2에서 결합계수(cophenetic coefficient) .736 값을 가지며 가장 큰 분류 성과를 보였다(Figure 1B, Figures S3 및 S4). 예측 점수화 모델을 개발하기 위해 LASSO 회귀와 18개 유전자 시그니처를 사용하였으며, 이는 분자 아형을 효과적으로 해독하여 곡선 아래 면적(area under curve) 값이 .97로 나타났다(Figure 1C–E, Figures S5A–C 및 S6A,B). 이어서 단일 샘플 유전자 집합 농축 분석(ssGSEA)5을 사용하여 분자 시그니처 데이터베이스의 hallmark 유전자 집합을 평가함으로써, 서로 다르게 정의된 클러스터의 분자적 특성을 규명하였다. 우리의 코호트와 TCGA 모두에서 Cluster 1에 속한 PTC 환자들은 대사 관련 hallmark 경로의 상향 조절 패턴을 공유하였다. 반면, 우리의 코호트와 TCGA 모두에서 Cluster 2에 속한 PTC 환자들은 EMT 및 면역 반응의 공통적인 농축을 보였다(Figure 2A, Figure S7). 이러한 농축의 차이는 환자 검체를 LNM 상태에 따라 비교했을 때는 관찰되지 않았다(Figure S8A,B). 우리의 코호트에서 Cluster 2에 LNM (+) 환자가 지배적으로 높은 비율(133명[80.6%])로 존재함을 확인하였다. 특히, 80개의 N1b(측방 경부 림프절 전이를 동반한 암) 환자 검체(48.5%)가 Cluster 2에 할당되었으며, 32개(25.2%)의 N1a(중앙 경부 림프절 전이를 동반한 암) 및 30개(23.6%)의 N1b 검체가 Cluster 1에 속하였다. Cluster 2에서 LNM을 관찰할 가능성(odds ratio)은 4.098이었다(Figure 2B). Cluster 2에서 LNM에 대한 odds ratio가 4.691로 검증되었는데, 이는 Cluster 2와 LNM 사이에 강한 임상적 연관성이 있음을 시사한다(Figure S9). 이후 TCGA 데이터베이스의 임상 생존 데이터를 통합하여 질병 진행 또는 재발과 관련된 우리의 시그니처 유전자들의 예후적 중요성을 규명하고자 하였다. 그 과정에서, Cluster 2 내에서 LNM이 있고 LASSO 점수가 높은 환자(지정된 클러스터의 상위 3분의 2)는, LNM 환자 중 Cluster 1에 해당하며 LASSO 점수가 낮은 환자(지정된 클러스터의 하위 3분의 2)에 비해 예후에서 유의미한 차이를 보임을 확인하였다(Figure 2C). 흥미롭게도, Cluster 2의 N1a 환자에서도 공격적인 예후 양상이 관찰되었다(Figure 2D). 이는 중요한데, 병리학적 N1a 전이가 PTC 환자에서 위험 인자로 기능하는지 여부는 명확하지 않기 때문이다.6 또한 우리는 갑상선 분화 점수(thyroid differentiation score)와 PTC 관련 주요 종양유전자 경로들을 평가하여 Cluster 2에서 생물학적 공격성을 뒷받침하는 추가 근거를 확인하였다(Figure 2E–L, Table S2). 한편 PTC의 고유한 유전적 표지자인 BRAF 변이 존재 여부 또는 LNM 상태에 따른 무진행 생존기간(progression-free survival)은 예후적 유의성을 나타내지 않았다(Figure S10A,B). 더 나아가, 두 분자 클러스터 간의 PTC 환자에서 인구통계학적 및 유전체 정보의 차이를 비교하고, LASSO 점수를 포함한 다변량 선형 회귀분석을 수행하여 잠재적 임상적 관련성을 탐색하였다(표 1 및 S3). 주목할 점은 BRAFV600E 변이, T 병기, LNM의 정도, 그리고 갑상선외 침범(extrathyroidal extension, ETE)이 두 클러스터 간에 유의미하게 달랐으며, ETE의 깊이는 LASSO 점수와 유의미한 비례 관계를 보여 Cluster 2의 PTC 환자에서 더 심각한 전이 가능성이 높음을 시사하였다(Table S4–S6). 이후 우리의 유전자 발현 프로그램을 공개 데이터베이스 GSE60542 및 GSE151179에 적용하여 PTC의 실제 LNM 검체로 확장하였다(Figure 3A, S11A–F). 또한 다른 종양 유형의 LNM에서 본 프로그램의 적용 가능성을 시험하기 위해 TCGA의 유방암 및 흑색종 데이터를 GSE56493 및 GSE65904와 함께 포함하였다.9, 10 마찬가지로, 제안된 LASSO 유전자 발현 프로그램을 사용하여 분자 아형을 해독하였고, 확인된 분자적 특성은 원발 종양과 LNM 모두에서 검증되었다(Figure 3A). 또한 짝지어진 원발 종양과 LNM 검체의 LASSO 점수는 질병 진행 후 분자 프로파일이 보존됨을 시사하는 유의미한 관련성을 보였다(Figure S12A–E). GSE76039에서는 저분화 갑상선암 및 역형성 갑상선암 환자에서도 유사한 경향이 관찰되었다(Figure S13A,B). 프로그램의 임상적 유의성을 확장하기 위해 GSE151179에서 PTC 환자들의 방사성 요오드 치료에 대한 치료 반응을 분석하였다. 특히, 방사성 요오드(RAI) 섭취가 없는 환자에 비해 현저하게 낮은 LASSO 점수를 보이는 Cluster 1에서 유의미한 방사성 요오드(RAI) 섭취가 확인되었다(Figure 3B,C). 또한 RAI 치료(RAIT)를 받은 환자에서 LASSO 점수가 더 높았고(Figure 3D), 치료를 받지 않은 경우 또는 저용량 그룹에 비해 중간 또는 고용량 그룹에서 더 높게 나타났다(Figure S14A, S14B). LASSO 점수는 RAIT를 받은 모든 환자(Figure 3E)와 고용량 RAIT를 받은 환자(Figure S14C)에서 억제된 Tg가 증가함에 따라 뚜렷하게 증가하는 경향을 보였다. 마지막으로, Cluster 2의 원발 종양에서 관찰된 공격적 예후가 다른 종양 유형의 LNM 및 LNM 검체에서도 일치하는 결과를 확인하였다(Figure 3F–K). 본 연구에서 우리는 LNM과 생물학적 특성 측면에서 서로 다른 임상적 예후를 보이는 PTC의 잠재적 두 가지 구별되는 LNM 분자 아형을 보고한다. 제안된 시그니처는 질병 진행 전반에 걸쳐 보존되었으며, 다른 갑상선암 데이터 및 다양한 종양 유형에서 검증되었다. 본 연구에서 제시하는 공격적 LNM의 기전인 EMT/염증 축은 임상적 적용 가능성을 평가하기 위해 추가 연구의 뒷받침이 필요하다. 우리는 뛰어난 기술 지원을 제공해 준 Ji Young Kim, Hee Chang Yu, 그리고 Hoyoung Kim에게 감사드린다. 저자들은 이해관계의 충돌이 없다고 선언한다. 참고로, 출판사는 저자들이 제공한 부가 정보의 내용이나 기능에 대해 책임지지 않는다. 부가 정보의 누락(내용의 결여)이 아닌 다른 문의 사항은 해당 논문의 교신저자에게 연락해야 한다.

배경: COVID-19 팬데믹은 전 세계 보건에 심각한 영향을 미쳤으나, 자가면역성 갑상선 질환, 특히 만성 림프구성 갑상선염(chronic lymphocytic thyroiditis, CLT)에 대한 영향은 아직 명확하지 않다. 본 연구는 팬데믹의 서로 다른 시기에 따라 CLT의 임상, 검사실, 영상의학적 특징이 어떻게 변화했는지 평가하고자 하였다. 방법: 이 단일기관 후향적 연구에서는 2015년 1월부터 2024년 8월까지 조직학적으로 CLT가 확진되어 갑상선절제술을 시행한 7,717명의 환자를 포함하였으며, 동반 자가면역질환이 있거나 임상 자료가 불완전한 경우는 제외하였다. 환자 자료는 팬데믹 이전기(2020년 1월 이전), 팬데믹기(2020년 1월~2021년 10월), 팬데믹 이후기(2021년 10월 이후)로 구분하였다. 인구통계학적 특성, 갑상선기능검사, 자가항체 역가(갑상선 과산화효소 항체[thyroid peroxidase antibody, TPOAb] 및 갑상선글로불린 항체[thyroglobulin antibody, TgAb]), 초음파 소견, 갑상선 호르몬 용량을 비교하였다. 질환 관련 예후에 대한 예측인자는 월 단위로 집계한 interrupted time series 분석을 이용하여 확인하였다. 결과: 팬데믹 이후기; p < 0.001). TPOAb 수치는 팬데믹기(145.6 ± 275.6 IU/mL) 및 팬데믹 이후기(172.4 ± 273.4 IU/mL)에서 팬데믹 이전기(103.5 ± 270 IU/mL)와 비교하여 유의하게 증가하였다(p < 0.001). TgAb 수치는 팬데믹 기간 동안 주로 상승하였으며(320.4 ± 548.9 vs. 242.8 ± 585 IU/mL, 팬데믹 이전기, p < 0.001), CLT를 시사하는 초음파 소견, 자가항체 양성, 그리고 상승된 TSH 수치 모두 팬데믹 이후에 유병률 증가와 유의하게 연관되었다(p < 0.05). 결론: COVID-19 팬데믹은 자가항체 양상 변화, 방사선학적(영상의학적) 발현, 그리고 갑상선 호르몬 요구량 증가를 포함하여 CLT의 특징에 유의한 영향을 미쳤다. 따라서 환자 관리에서 팬데믹에 의해 유발된 변화를 고려할 것이 권고된다.

장비종양 장기 비암호화 RNA(long non-coding RNAs, lncRNAs)는 고등급 장액성 난소암(High-grade serous carcinoma, HGSC)의 진행과 전이를 조절한다. 그러나 HGSC는 이러한 전사체(transcripts)를 기반으로 아직 분류되지 않았다. 또한, 주요 전사 조절인자(master transcriptional factors, MTFs)와 lncRNA 간의 상호작용(crosstalk)은 명확하지 않다. 따라서 본 연구는 lncRNA 발현을 기반으로 HGSC를 분류하고, 고도로 상관된 mRNA와 lncRNA를 위한 통합 MTF를 확인하고자 하였다. 비지도 클러스터링은 The Cancer Genome Atlas에서 확보한 367개 HGSC 샘플에서 유래한 고발현 lncRNA를 사용하여 수행하였다. 비지도 클러스터링에 영향을 미치는 유전적 및 후성유전학적 요인을 확인하기 위해 DNA 돌연변이, 체세포 복제수 변이(somatic copy number alterations), microRNA 발현, DNA 메틸롬(dna methylome)을 분석하였다. 각 클러스터에서 lncRNA와 mRNA에 대해 동시에 양(+)의 상관을 보이는 전사 인자를 확인하기 위해 Multiple Sample Virtual Inference of Protein-activity by Enriched Regulon 분석(msViper)을 수행하였다. 또한, 이 lncRNA들이 MTF와 표적 유전자(target genes)를 모두 조절하는지 여부를 확인하기 위해 체외(in vitro) 분석을 수행하였다. 기능 분석을 통해 lncRNA 기반으로 HGSC를 다섯 그룹(‘Immune,’ ‘EMT,’ ‘Estrogen response,’ ‘EMT-Androgen response,’ ‘Differentiation’)으로 분류할 수 있었다. ‘EMT-Androgen response’ 그룹은 종양학적 예후에서 불량한 예후를 보였다. 이 그룹에서 선별된 전사 조절인자 중, 고유벡터 중심성(eigenvector centrality) 점수가 가장 높은 3개의 MTF(MSC, AEBP1, CREB3L1)가 확인되었다. 그러나 선택된 MTF보다 더 높은 중심성(centrality)을 나타낸 lncRNA는 7개였다. 본 연구 결과는 HGSC가 lncRNA 발현을 기반으로 분류될 수 있으며 분자적 특징으로 특성화될 수 있음을 시사한다. 따라서 lncRNA와 MTF는 개인맞춤 의학의 지표가 될 수 있는 HGSC의 분자적 특징에 대해 상호 시너지적으로 기여할 수 있다.