배경: 파킨슨병(Parkinson's disease, PD)은 흑질(substantia nigra, SN)에서 도파민성 뉴런이 점진적으로 소실되는 것이 특징이다. 그 근본 원인이 아직 완전히 규명되지는 않았으나, 축적되는 증거는 신경염증이 질병 발생에 실질적으로 기여함을 시사한다. 신경염증을 표적으로 하는 치료 전략은 PD의 예후를 개선할 수 있다. 단핵구 유래 관용성 수지상세포(monocyte-derived tolerogenic dendritic cells, tolDCs)는 다양한 염증성 질환에서 면역 반응을 조절하고 조절 T 세포(regulatory T cells, Tregs)를 유도한다. 그러나 PD에서 tolDC 매개 면역조절의 기저 기전은 명확하지 않다. 방법: Treg 유도 및 핵인자 카파 B(nuclear factor kappa B, NF-κB) 신호 활성. 또한 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)으로 유도된 PD 마우스 모델에서 Clec5a를 발현하는 수지상세포(dendritic cells, DCs)의 치료 효과를 평가하였다. DC 투여 후 도파민성 뉴런의 생존, α-시누클레인(α-synuclein, α-syn) 축적, 신경염증 표지자 및 운동행동을 분석하였다. 결과: 뇌의 대식세포가 감소하였고, 뇌 염증성 사이토카인 발현이 감소했으며, 운동활동이 개선되었다. 결론: 본 연구 결과는 Clec5a가 tolDC의 면역조절 기능에서 핵심적인 역할을 한다는 점을 시사한다. Clec5a를 발현하는 DC의 투여는 MPTP로 유도된 PD 모델에서 신경염증을 효과적으로 감소시키고 도파민성 뉴런을 보호하였다. 따라서 Clec5a를 발현하는 tolDC는 신경퇴행과 관련된 염증 반응을 억제함으로써 PD 증상을 조절하여 치료적 잠재력을 보일 수 있다.

수지상세포(dendritic cells, DCs)는 자가 관용을 유지하고, 병원체에 대한 면역 반응을 개시하며, 전신의 구획을 순찰하는 데 핵심적인 특수한 항원제시세포이다. 이러한 유망한 측면에도 불구하고 DC 기반 면역치료는 제한된 이용 가능성, 종양에서의 면역 회피, 종양 미세환경에서의 면역억제, 그리고 효과적인 병합치료의 필요성과 같은 여러 과제에 직면해 있다. DC 기반 면역치료의 추가적인 한계는 이차 림프절(LNs)로(림프관을 통한 전방 림프 흐름/aff erent lymphatics을 통해) 이동하는 이동성 DC의 낮은 비율(약 5%-10%)이다. 이는 림프절 배출장소(LN draining site)에 따라 달라진다. 이동성 DC의 개체군을 증가시킨다면, DC 기반 면역치료는 표적 질환에 대한 면역치료 효과를 향상시킬 수 있을 것이다. 본 논문은 DC 기반 면역치료의 맥락에서 DC 이동의 중요성과 현재의 연구 진행 상황을 검토한다.

관절염을 가진 마우스는 관절염이 있는 야생형 마우스에 비해 부종과 염증이 현저하게 감소하였다. 종합하면, RA에서 PINK1 발현의 조절은 RA의 잠재적 치료 및 진단 표적이 될 수 있음을 시사한다.

새로 합성된 화합물인 TGF-β 신호전달 작용제(T74)는 TGF-β 수용체 신호전달 경로와 연관된 소분자이다. 관용 유도 수지상세포(tolerogenic dendritic cells, tDCs)는 다수의 자가면역 질환 모델에서 면역억제 및 항염증 효과를 규명하기 위해 사용되어 왔다. 본 연구의 목적은 T74로 DC를 처리하는 것이 콜라겐 유도 관절염(collagen-induced arthritis, CIA) 마우스 모델에서 항류마티스 효과를 나타내는지 조사하는 것이었다. DBA/1J 마우스에서 골수 유래 세포를 채취하여 DC로 분화시켰다. T74 처리 DC(T74-DCs)는 골수 유래 DC에 LPS, 제2형 콜라겐 및 T74를 처리하여 생성하였다. T74-DCs는 항원 제시 및 T 세포 자극과 연관된 표면 분자와 염증성 사이토카인의 발현 수준이 더 낮았다. T74-DCs의 효과 T 세포로의 분화 능력은 T74를 처리하지 않은 DC(NT-DCs)보다 낮았으나, T74-DCs는 시험관 내에서 조절 T(Treg) 세포 분화를 증가시켰다. DBA/1J 마우스에 CIA를 유도하기 위해 제2형 콜라겐을 피하(s.c.) 주사 2회 투여하였다. 이후 마우스에 T74-DCs 또는 NT-DCs를 피하 주사 2회 투여하였다. T74-DC 처리 마우스의 발(paw)에서 관절 염증이 완화되었다. 또한 T74-DC 처리 마우스에서의 Treg 집단은 NT-DC 처리 또는 PBS 처리 CIA 마우스에서보다 더 높았다. 종합하면, 이러한 결과는 T74가 DC에서 관용을 유도하며, T74 매개 DC가 Treg 유도를 통해 항류마티스 효과를 발휘함을 보여준다.

T 세포 및 T 세포 면역수용체 중 면역글로불린과 ITIM 도메인을 갖는 분자, CD226, CD96과 같은 유도된 PVR 리간드가 존재한다. 그러나 PVR로 처리한 뒤 CTL 반응이 감소하였고, 인터페론-γ, 종양괴사인자-α, 인터루킨(IL)-2, IL-6 및 IL-10의 분비는 유의하게 억제되었다. 반면, PVR을 녹다운하자 이러한 사이토카인의 생성이 증가하여 PVR의 면역억제 기능을 보여주었다. 항-PVR 항체를 사용하여 PVR을 억제하면 면역세포 침윤을 증가시킴으로써 4T1 종양의 성장이 억제되었다. 이러한 결과는 TNBC에서의 PVR의 역할에 대한 새로운 통찰을 제공하며, 유방암에서 T 세포 매개 면역치료를 위한 표적으로서의 잠재력을 강조한다.

-methylpyridine-3-sulfonamide(BHMPS)는 Rab27aSlp(s) 상호작용에 대한 새로운 합성 억제제로서 종양세포의 침윤과 전이를 억제한다. 여기서 우리는 BHMPS의 작용 기전과 생물학적 의의를 추가로 규명하고자 하였다. BHMPS는 focal adhesion kinase 및 c-Jun N-terminal kinase 활성화를 억제함으로써 상피-중간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition) 전사인자의 발현을 감소시켰고, 그 결과 유방암의 이동성과 침윤성이 감소하였다. 또한 Rab27a의 knockdown은 종양의 이동성을 억제하였으며, 관련 신호전달 분자들의 변화가 동반되었으나, Rab27a의 과발현은 이러한 현상을 역전시켰다. BHMPS는 공위치화(co-localization), 면역침강(immunoprecipitation), 및 in situ proximity ligation 분석을 통해 Rab27a와 그 이펙터 Slp4의 상호작용을 효과적으로 차단함을 확인하였다. BHMPS는 CD63 양성 소포의 핵주위 축적(perinuclear accumulation) 증가로 시사되듯이, 소포 수송(vesicle trafficking)을 방해함으로써 epidermal growth factor receptor 및 fibronectin의 분비를 감소시켰다. 나아가 BHMPS의 투여는 Rab27a 과발현 MDA-MB-231 이종이식(xenograft) 마우스에서 종양 성장을 억제하였다. 이러한 결과는 BHMPS가 Rab27a 매개 외포(exocytosis)를 차단함으로써 종양의 이동성과 침윤을 완화할 수 있는 유망한 후보일 수 있음을 시사한다.

진핵세포의 생존과 사멸은 세포 환경에 반응하여 다양한 단백질에 의해 엄격히 조절된다. 수용체-상호작용 세린/트레오닌 단백질 키나아제 1(Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1, RIPK1)은 수용체-상호작용 Ser/Thr 키나아제로서 최근 세포 생존, 아폽토시스 및 네크롭토시스의 중요한 조절자로 보고되었으나, 간암에서의 역할은 아직 불명확하다. 본 연구에서는 siRNA 매개 RIPK1 억제(knockdown)가 간암 세포의 생존과 사멸에 미치는 영향을 조사하였다. siRIPK1 처리로 간암 세포의 성장 속도는 감소하였고, 괴사성 세포사멸은 증가하지 않았으며 아폽토시스성 세포사멸은 증가하였다. 이러한 아폽토시스는 돌연변이형 p53(mt-p53) 세포보다 야생형 p53(wt-p53) 세포에서 더 높게 나타났다. 또한 RIPK1 억제는 wt-p53 세포에서 p53 발현과 G1기 정지를 증가시켰다. p53을 억제하면 RIPK1 발현은 변화시키지 않았지만 siRIPK1 유발 세포사멸은 완화(attenuate)하였다. 흥미롭게도 RIPK1 억제는 wt-p53 세포에서 signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) 및 ATM and RAD3-related(ATR) 억제를 통해 활성산소종과 DNA 손상 생성을 증가시켰으나, mt-p53 세포에서는 그렇지 않았다. 더 나아가 p53 돌연변이 세포에서 STAT3 또는 ATR 억제는 siRIPK1 매개 세포사멸을 회복시켰다. 종합하면, 본 연구의 결과는 RIPK1 억제가 p53 의존적 방식으로 STAT3/ATR 축을 억제함으로써 아폽토시스성 세포사멸을 유도함을 시사한다. 또한 이러한 결과는 RIPK1이 단독 또는 병용 치료 형태로 간암 치료를 위한 유망한 표적이 될 수 있음을 제안한다.

) 마우스에 CD19 CAR-tTRII-I7R-T 세포를 처리하여 생체 내 항종양 효과를 분석하였다. 시험관 내에서 CD19 CAR-tTRII-I7R-T 세포는 rhTGF-β1의 존재 하에 대조군에 비해 인산화된 SMAD2의 수준이 더 낮았으며 표적 특이적 세포독성이 더 높았다. 동물 모델에서는 CD19 CAR-tTRII-I7R-T 세포를 투여받은 마우스의 전체 생존기간과 무재발 생존기간이 대조군에 비해 유의하게 더 길었다. 이러한 결과는 CD19 CAR-tTRII-I7R-T 세포 치료가 B세포 림프종에 대해 장기간 지속되며 TGF-β 내성인 항종양 효과를 제공하는 새로운 전략임을 강하게 시사하며, 궁극적으로 임상적 효능을 향상시킬 수 있을 것으로 보인다.

배경: 파킨슨병(Parkinson's disease, PD)은 흑질(substantia nigra, SN)에서 도파민성 뉴런이 점진적으로 소실되는 것이 특징이다. 그 근본 원인이 아직 완전히 규명되지는 않았으나, 축적되는 증거는 신경염증이 질병 발생에 실질적으로 기여함을 시사한다. 신경염증을 표적으로 하는 치료 전략은 PD의 예후를 개선할 수 있다. 단핵구 유래 관용성 수지상세포(monocyte-derived tolerogenic dendritic cells, tolDCs)는 다양한 염증성 질환에서 면역 반응을 조절하고 조절 T 세포(regulatory T cells, Tregs)를 유도한다. 그러나 PD에서 tolDC 매개 면역조절의 기저 기전은 명확하지 않다. 방법: Treg 유도 및 핵인자 카파 B(nuclear factor kappa B, NF-κB) 신호 활성. 또한 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)으로 유도된 PD 마우스 모델에서 Clec5a를 발현하는 수지상세포(dendritic cells, DCs)의 치료 효과를 평가하였다. DC 투여 후 도파민성 뉴런의 생존, α-시누클레인(α-synuclein, α-syn) 축적, 신경염증 표지자 및 운동행동을 분석하였다. 결과: 뇌의 대식세포가 감소하였고, 뇌 염증성 사이토카인 발현이 감소했으며, 운동활동이 개선되었다. 결론: 본 연구 결과는 Clec5a가 tolDC의 면역조절 기능에서 핵심적인 역할을 한다는 점을 시사한다. Clec5a를 발현하는 DC의 투여는 MPTP로 유도된 PD 모델에서 신경염증을 효과적으로 감소시키고 도파민성 뉴런을 보호하였다. 따라서 Clec5a를 발현하는 tolDC는 신경퇴행과 관련된 염증 반응을 억제함으로써 PD 증상을 조절하여 치료적 잠재력을 보일 수 있다.

수지상세포(dendritic cells, DCs)는 자가 관용을 유지하고, 병원체에 대한 면역 반응을 개시하며, 전신의 구획을 순찰하는 데 핵심적인 특수한 항원제시세포이다. 이러한 유망한 측면에도 불구하고 DC 기반 면역치료는 제한된 이용 가능성, 종양에서의 면역 회피, 종양 미세환경에서의 면역억제, 그리고 효과적인 병합치료의 필요성과 같은 여러 과제에 직면해 있다. DC 기반 면역치료의 추가적인 한계는 이차 림프절(LNs)로(림프관을 통한 전방 림프 흐름/aff erent lymphatics을 통해) 이동하는 이동성 DC의 낮은 비율(약 5%-10%)이다. 이는 림프절 배출장소(LN draining site)에 따라 달라진다. 이동성 DC의 개체군을 증가시킨다면, DC 기반 면역치료는 표적 질환에 대한 면역치료 효과를 향상시킬 수 있을 것이다. 본 논문은 DC 기반 면역치료의 맥락에서 DC 이동의 중요성과 현재의 연구 진행 상황을 검토한다.

관절염을 가진 마우스는 관절염이 있는 야생형 마우스에 비해 부종과 염증이 현저하게 감소하였다. 종합하면, RA에서 PINK1 발현의 조절은 RA의 잠재적 치료 및 진단 표적이 될 수 있음을 시사한다.