)는 신경망을 이용한 유전 변이의 Combined Annotation-Dependent Depletion(CADD) 및 유해성(Deleterious) 주석 점수(DANN)가 높게 나타났으며, 이는 잠재적 병원성을 시사하고 T2D 진행과의 연관성을 뒷받침하는 기능적 기반을 제공한다. 식이 요인과 유전 요인을 다중 상태 모델에 통합함으로써, 이러한 포괄적 접근은 T2D 발달에 대한 유용한 통찰을 제공하고 예방 및 개인맞춤형 중재를 위한 잠재적 표적을 부각한다.

제2형 당뇨병(T2D)에서, 특히 전당뇨병(PD) 시기에 고위험 개인을 식별하는 일은 복잡한 대사 원인에 기인하여 여전히 어렵다. 본 연구에서는 한국 코호트의 유전체 및 대사체 데이터를 결합하여 T2D 상태를 3범주(정상 혈당 내성, PD, T2D)로 분류하기 위한 통합 다중오믹스 모형을 개발하고 검증하고자 하였다. 안산-안성 코호트의 1819명 참여자에 대한 단면 자료를 바탕으로, 회귀 분석을 통해 혈당 관련 특성과 T2D 상태와 유의하게 연관된 대사체를 확인하였다. 이어서 대사체 보정 전장유전체 연관성 분석(metabolite-adjusted GWAS)을 수행하여 T2D 관련 유전 변이를 식별하였다. 마지막으로 기저범주 로지스틱 회귀를 사용하여 세 가지 중첩 예측 모형(임상, 대사체-풍부, 통합 다중오믹스)을 구축하고, 층화 5겹 교차검증을 통해 평가하였다. T2D 상태 및 관련 혈당 특성과 일관되게 연관된 대사체는 39종으로 확인되었다. GWAS에서는 T2D와 연관된 독립 단일염기다형성(SNP) 86개를 확인하였다. 임상 요인, 39개 대사체, 86개 SNP를 결합한 최종 통합 다중오믹스 모형은 T2D 상태 분류에서 강력한 예측 성능을 보였으며, 수신자 조작 특성 곡선(AUC) 아래 면적 0.935를 달성하여 임상 모형(AUC = 0.695)과 대사체-풍부 모형(AUC = 0.874)보다 유의하게 향상되었다. 또한 이전에 확립된 외부 모형들을 능가하였고, T2D 상태에 대한 이해에 중요한 단계를 제공한다. 따라서 본 연구의 결과는 유전체와 대사체 데이터를 통합하는 것이 T2D 상태의 3범주 분류를 위한 유용한 틀을 제공함을 보여준다. 이러한 다중오믹스 접근은 임상 또는 단일오믹스 자료만으로 제공되는 위험층화보다 유의하게 향상시키며, 향후 T2D 연구 및 임상 실천을 형성할 가능성을 지닌 T2D에서의 기저 병태생리와 관련된 유의미한 통찰을 제공한다.

다중 키나아제 억제제인 소라페닙은 진행성 간세포암종(HCC)에 대한 표준 1차 치료이지만, 많은 환자에서 소라페닙 내성이 발생한다(SR). 본 연구에서는 2차 치료로서 또 다른 키나아제 억제제인 레고라페닙(regorafenib, Rego)의 효능을 조사하였다. 우리는 PI3K-Akt, TNF, cAMP 및 TGF-beta 신호전달 경로가 영향을 받은 SR HCC 세포를 제작하였다. 이 세포에 대한 급성 Rego 처치는 TGF-beta 신호전달에 관여하는 유전자들의 발현을 역전시켰으나, PI3K-Akt 신호전달에 관여하는 유전자들의 발현은 추가로 증가시켰다. 또한 Rego는 뉴클레오좀 조립과 후성유전적 유전자 발현에 관여하는 유전자들의 발현을 역전시켰다. 가중치 유전자 공발현 네트워크 분석(Weighted gene co-expression network analysis, WGCNA)은 SR 세포에 대한 Rego의 효과와 연관된 4개의 서로 다른 발현 장쇄 비암호화 RNA(DElncRNA) 모듈을 밝혀냈다. 서로 다른 발현 양상을 보이는 11개의 추정 DElncRNA를 확인하였다. 우리는 각 모듈을 동일한 양상의 DEmRNA와 연관시켜, DElncRNA/DEmRNA 공발현 모듈을 도출하였다. 각 모듈의 잠재적 중요성에 대하여 논의한다. 이러한 결과는 SR HCC 세포의 Rego에 대한 반응과 관련된 잠재적 기전들을 추가로 규명하기 위한 통찰과 자원을 제공한다.

배경: 전장유전체연관분석(genome-wide association studies)은 인체 질환과 관련된 유전적 변이를 성공적으로 확인해 왔다. 최근에는 질병 예측을 위해 패널널티 기반 및 머신러닝 방법에 근거한 다양한 통계적 접근법이 제안되었다. 본 연구에서는 한국인 유전체역학조사(Korean Genome and Epidemiology Study, KoGES)의 한국 칩(Korean Chip, KORV1.1)을 이용하여 천식을 예측하는 여러 방법의 성능을 평가하였다. 결과: 먼저, 여러 역학적 요인들을 보정한 로지스틱 회귀를 사용하여 단일-변이 검정(single-variant tests)으로부터 단일염기다형성(single-nucleotide polymorphisms)을 선택하였다. 다음으로 질병 예측을 위해 다음의 방법들을 평가하였다: 릿지(ridge), 최소 절대 수축 및 선택 연산자(least absolute shrinkage and selection operator), 엘라스틱 넷(elastic net), 매끈하게 잘린 절대 편차(smoothly clipped absolute deviation), 서포트 벡터 머신(support vector machine), 랜덤 포레스트(random forest), 부스팅(boosting), 배깅(bagging), 순진 베이즈(naïve Bayes), 및 k-최근접 이웃(k-nearest neighbor). 마지막으로, 수신자 조작 특성 곡선(receiver operating characteristic curves) 아래 면적(area under the curve), 정밀도(precision), 재현율(recall), F1-score, 코헨의 카파(Cohen's Kappa), 균형 정확도(balanced accuracy), 오류율(error rate), 매튜 상관계수(Matthews correlation coefficient), 정밀도-재현율 곡선 아래 면적(area under the precision-recall curve)을 바탕으로 예측 성능을 비교하였다. 추가로, 불균형 문제를 다루기 위해 3가지 오버샘플링(oversampling) 알고리즘을 사용하였다. 결론: 본 연구의 결과는 패널널티 기반 방법이 머신러닝 방법으로 달성한 예측 성능보다 천식 예측에서 더 우수함을 보여준다. 한편, 오버샘플링 연구에서는 랜덤포레스트(randomforest) 및 부스팅(boosting) 방법이 전반적으로 패널널티 기반 방법보다 더 나은 예측 성능을 나타냈다.

)는 신경망을 이용한 유전 변이의 Combined Annotation-Dependent Depletion(CADD) 및 유해성(Deleterious) 주석 점수(DANN)가 높게 나타났으며, 이는 잠재적 병원성을 시사하고 T2D 진행과의 연관성을 뒷받침하는 기능적 기반을 제공한다. 식이 요인과 유전 요인을 다중 상태 모델에 통합함으로써, 이러한 포괄적 접근은 T2D 발달에 대한 유용한 통찰을 제공하고 예방 및 개인맞춤형 중재를 위한 잠재적 표적을 부각한다.

제2형 당뇨병(T2D)에서, 특히 전당뇨병(PD) 시기에 고위험 개인을 식별하는 일은 복잡한 대사 원인에 기인하여 여전히 어렵다. 본 연구에서는 한국 코호트의 유전체 및 대사체 데이터를 결합하여 T2D 상태를 3범주(정상 혈당 내성, PD, T2D)로 분류하기 위한 통합 다중오믹스 모형을 개발하고 검증하고자 하였다. 안산-안성 코호트의 1819명 참여자에 대한 단면 자료를 바탕으로, 회귀 분석을 통해 혈당 관련 특성과 T2D 상태와 유의하게 연관된 대사체를 확인하였다. 이어서 대사체 보정 전장유전체 연관성 분석(metabolite-adjusted GWAS)을 수행하여 T2D 관련 유전 변이를 식별하였다. 마지막으로 기저범주 로지스틱 회귀를 사용하여 세 가지 중첩 예측 모형(임상, 대사체-풍부, 통합 다중오믹스)을 구축하고, 층화 5겹 교차검증을 통해 평가하였다. T2D 상태 및 관련 혈당 특성과 일관되게 연관된 대사체는 39종으로 확인되었다. GWAS에서는 T2D와 연관된 독립 단일염기다형성(SNP) 86개를 확인하였다. 임상 요인, 39개 대사체, 86개 SNP를 결합한 최종 통합 다중오믹스 모형은 T2D 상태 분류에서 강력한 예측 성능을 보였으며, 수신자 조작 특성 곡선(AUC) 아래 면적 0.935를 달성하여 임상 모형(AUC = 0.695)과 대사체-풍부 모형(AUC = 0.874)보다 유의하게 향상되었다. 또한 이전에 확립된 외부 모형들을 능가하였고, T2D 상태에 대한 이해에 중요한 단계를 제공한다. 따라서 본 연구의 결과는 유전체와 대사체 데이터를 통합하는 것이 T2D 상태의 3범주 분류를 위한 유용한 틀을 제공함을 보여준다. 이러한 다중오믹스 접근은 임상 또는 단일오믹스 자료만으로 제공되는 위험층화보다 유의하게 향상시키며, 향후 T2D 연구 및 임상 실천을 형성할 가능성을 지닌 T2D에서의 기저 병태생리와 관련된 유의미한 통찰을 제공한다.

다중 키나아제 억제제인 소라페닙은 진행성 간세포암종(HCC)에 대한 표준 1차 치료이지만, 많은 환자에서 소라페닙 내성이 발생한다(SR). 본 연구에서는 2차 치료로서 또 다른 키나아제 억제제인 레고라페닙(regorafenib, Rego)의 효능을 조사하였다. 우리는 PI3K-Akt, TNF, cAMP 및 TGF-beta 신호전달 경로가 영향을 받은 SR HCC 세포를 제작하였다. 이 세포에 대한 급성 Rego 처치는 TGF-beta 신호전달에 관여하는 유전자들의 발현을 역전시켰으나, PI3K-Akt 신호전달에 관여하는 유전자들의 발현은 추가로 증가시켰다. 또한 Rego는 뉴클레오좀 조립과 후성유전적 유전자 발현에 관여하는 유전자들의 발현을 역전시켰다. 가중치 유전자 공발현 네트워크 분석(Weighted gene co-expression network analysis, WGCNA)은 SR 세포에 대한 Rego의 효과와 연관된 4개의 서로 다른 발현 장쇄 비암호화 RNA(DElncRNA) 모듈을 밝혀냈다. 서로 다른 발현 양상을 보이는 11개의 추정 DElncRNA를 확인하였다. 우리는 각 모듈을 동일한 양상의 DEmRNA와 연관시켜, DElncRNA/DEmRNA 공발현 모듈을 도출하였다. 각 모듈의 잠재적 중요성에 대하여 논의한다. 이러한 결과는 SR HCC 세포의 Rego에 대한 반응과 관련된 잠재적 기전들을 추가로 규명하기 위한 통찰과 자원을 제공한다.

배경: 전장유전체연관분석(genome-wide association studies)은 인체 질환과 관련된 유전적 변이를 성공적으로 확인해 왔다. 최근에는 질병 예측을 위해 패널널티 기반 및 머신러닝 방법에 근거한 다양한 통계적 접근법이 제안되었다. 본 연구에서는 한국인 유전체역학조사(Korean Genome and Epidemiology Study, KoGES)의 한국 칩(Korean Chip, KORV1.1)을 이용하여 천식을 예측하는 여러 방법의 성능을 평가하였다. 결과: 먼저, 여러 역학적 요인들을 보정한 로지스틱 회귀를 사용하여 단일-변이 검정(single-variant tests)으로부터 단일염기다형성(single-nucleotide polymorphisms)을 선택하였다. 다음으로 질병 예측을 위해 다음의 방법들을 평가하였다: 릿지(ridge), 최소 절대 수축 및 선택 연산자(least absolute shrinkage and selection operator), 엘라스틱 넷(elastic net), 매끈하게 잘린 절대 편차(smoothly clipped absolute deviation), 서포트 벡터 머신(support vector machine), 랜덤 포레스트(random forest), 부스팅(boosting), 배깅(bagging), 순진 베이즈(naïve Bayes), 및 k-최근접 이웃(k-nearest neighbor). 마지막으로, 수신자 조작 특성 곡선(receiver operating characteristic curves) 아래 면적(area under the curve), 정밀도(precision), 재현율(recall), F1-score, 코헨의 카파(Cohen's Kappa), 균형 정확도(balanced accuracy), 오류율(error rate), 매튜 상관계수(Matthews correlation coefficient), 정밀도-재현율 곡선 아래 면적(area under the precision-recall curve)을 바탕으로 예측 성능을 비교하였다. 추가로, 불균형 문제를 다루기 위해 3가지 오버샘플링(oversampling) 알고리즘을 사용하였다. 결론: 본 연구의 결과는 패널널티 기반 방법이 머신러닝 방법으로 달성한 예측 성능보다 천식 예측에서 더 우수함을 보여준다. 한편, 오버샘플링 연구에서는 랜덤포레스트(randomforest) 및 부스팅(boosting) 방법이 전반적으로 패널널티 기반 방법보다 더 나은 예측 성능을 나타냈다.

) 천식 위험을 증가시키는 것과 관련된 유전자들. 흉선에서의 T 세포 분화 조절( GO:0033081 )을 포함하여, 다수의 유전자 온톨로지 과정이 천식 위험과 유의하게 풍부하게 나타났다. 기능 주석 분석은, 전 게놈 기능 예측 점수(통합 주석 의존적 고갈, 신경망을 이용한 유전 변이의 유해 주석, RegulomeDB)를 통해, 다섯 개의 유전자(잠재적으로 새로울 수 있는 두 유전자와 이전에 보고된 세 유전자)와 천식 사이의 인과적 연관성을 확인하였다. 본 연구의 결과는 천식의 유전적 구성(architecture)을 설명하고, 그 생물학적 기전의 이해를 향상시킨다. 그러나 환경 요인에 기반한 예방적 치료를 개발하고 천식의 병인에 기여하는 면역계 기전들을 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

우리는 한국인 93,673명을 대상으로 비만에 대한 포괄적 유전학적 조사를 수행하였으며, 체질량지수와 허리둘레를 한국 특이 기준 및 국제 기준으로 분류하였다. 비만 및 그와 관련된 동반질환의 유전적 구조를 탐색하기 위해, 전장유전체연관분석(genome-wide association studies)을 수행하고 전통적인 단일 형질(single-trait) 및 PRSsum 접근법을 포함한 고급 다중 형질(multiple-trait) 모델을 사용하여 다유전자위험점수(polygenic risk scores, PRSs)를 구성하였다. 분석 결과, 전장유전체 수준에서 유의한 유전자좌를 확인하였고, 전반적 비만이 복부비만보다 유전율이 더 높으며, 중등도 비만이 중증 비만보다 유전율이 더 높음을 보여주었다. 동아시아 집단은 복부비만과 비만 관련 질환 간의 유전적 상관이 더 강하게 나타났다. 단일 형질 및 다중 형질 PRS 모두 위험에 따라 개체를 층화하였으며, 낮은 PRS 집단은 비만, 고혈압, 제2형 당뇨병의 위험이 감소한 반면, 높은 PRS 집단은 특히 다중-형질 모델에서 위험이 상승하였다. 상호작용 및 매개(mediation) 분석을 통해, 비만이 질병 발생에 기여하는 서로 다른 유전적 경로가 밝혀졌다. 종합하면, 본 연구 결과는 한국인 집단에서 비만과 그 동반질환을 연결하는 핵심 유전자좌 및 공유된 유전 기전을 규명하였다. 이러한 통찰은 다중-형질 PRS 모델의 가치를 강조하며, 비만 유행을 대응하기 위한 조상(ancestry) 특이적 유전 연구의 중요성을 부각한다.

목적: 한국 인구에서 음주에 대한 유전적 소인이 위장관암(이하 GC)과의 연관에서 음주 섭취와 GC 위험 간의 관계를 어떻게 변화시키는지 조사하고자 하였다. 재료 및 방법: GC에 대한 다유전자 위험점수(PRS-GC)와 음주 섭취에 대한 다유전자 위험점수(PRS-Alcohol)를 BioBank Japan의 전장유전체 연관 연구 결과를 이용해 산출하였다. 검증은 한국 코호트(SNUBH-GENIE 코호트)에서 수행되었으며, 대조군 8,846명과 GC 환자 531명을 포함하였다. 이후, 이러한 PRS를 14년의 추적기간 동안 GC가 발생한 환자 313명을 포함한 67,771명의 독립 한국 코호트(KoGES 코호트)에 적용하였다. 결과: KoGES 코호트에서 음주 섭취가 GC 위험에 미치는 영향은 PRS-GC에 의해 유의하게 달라졌고, 상승(시너지) 상호작용 효과를 보였다. PRS-Alcohol 자체는 GC 위험과 음의 상관관계를 보였다. 그러나 실제 음주 섭취가 유전적으로 예측된 수준을 유의하게 초과하는 경우, 음주 관련 GC의 위험이 뚜렷하게 증가하였다(보정된 위험비, 1.32; 95% 신뢰구간, 1.01~1.72). 고-PRS-GC/저-PRS-Alcohol 군의 고위험 음주자는 비(또는 경)음주자에 비해 GC 위험이 2.16배 높았으며, 이는 남성에서 특히 두드러졌다. 결론: 유전적으로 예측된 수준보다 더 많이 술을 마시는 PRS-GC가 높은 한국의 음주자는 GC에 취약하다. PRS-GC 및 PRS-Alcohol는 한국인에서 음주 섭취가 GC 위험에 미치는 영향을 평가하는 데 유용할 수 있다.

우리는 한국인 93,673명을 대상으로 체질량지수와 허리둘레를 각각 한국 특이적 기준 및 국제 기준에 따라 범주화하여, 비만에 대한 포괄적인 유전학적 조사를 수행하였다. 비만 및 그 동반질환의 유전적 구조를 탐색하기 위해, 전장유전체 연관분석(genome-wide association studies)을 수행하고, 기존의 단일 형질 모델과 PRSsum 접근법을 포함한 고급 다중 형질 모델을 사용하여 다유전자 위험점수(polygenic risk scores, PRSs)를 구성하였다. 분석 결과 전장유전체 수준에서 유의한 좌위(loci)들을 확인하였으며, 일반 비만이 복부 비만보다 유전율이 더 높고, 중등도 비만이 중증 비만보다 유전율이 더 높은 것으로 나타났다. 특히 동아시아 집단에서는 복부 비만과 비만 관련 질환 간의 유전적 상관관계가 더 강하게 관찰되었다. 단일 형질 및 다중 형질 PRS 모두에서 개인을 위험도에 따라 층화할 수 있었는데, PRS가 낮은 집단은 비만, 고혈압, 제2형 당뇨병의 위험이 감소한 반면, PRS가 높은 집단은 특히 다중 형질 모델에서 비만 관련 위험이 더 높게 나타났다. 또한 상호작용 및 매개 분석을 통해 비만이 질환 발생에 기여하는 서로 다른 유전적 경로들이 확인되었다. 종합하면, 본 연구는 한국인 집단에서 비만과 그 동반질환을 연결하는 핵심 좌위와 공통 유전 기전을 규명한다. 이러한 통찰은 다중 형질 PRS 모델의 가치를 보여주며, 비만 유행에 대응하기 위해서는 조상(ancestry) 특이적 유전 연구의 중요성을 강조한다.

동아시아 인구집단은 비만에 대한 유전적 소인이 있으나, 이러한 특성에 대한 포괄적 연구는 제한적이다. 우리는 93,673명의 한국인 피험자를 대상으로 전장유전체 연관분석(genome-wide association study, GWAS)을 수행하여 비만과 관련된 새로운 유전좌를 규명하고자 하였으며, 체질량지수, 허리둘레, 체지방비, 복부지방비와 같은 지표를 분석하였다. 참가자는 비비만군, 대사적으로 건강한 비만(metabolically healthy obese, MHO)군, 대사적으로 건강하지 않은 비만(metabolically unhealthy obese, MUO)군으로 분류하였다. 고도화된 계산 방법을 사용하여 비만을 예측하기 위한 다면적 다유전자 위험점수(polygenic risk scores, PRS) 모형을 개발하였다. 우리의 GWAS는 비비만군과 비교했을 때 MHO 및 MUO군 내에서 크기와 방향이 서로 다른 유의한 유전적 효과를 확인하였다. 유전자 기반 및 유전자 집합 분석과 클러스터 분석을 통해 3번 염색체(MUO군)와 11번 염색체(MHO군)에서 유의 유전자들의 이질적인 양상이 나타남을 보였다. 대사 건강에 따른 유전적 소인 차이를 표적하는 분석에서, 중간 PRS 대비 높은 PRS의 오즈비는 비비만군과 MUO 간, 그리고 비비만군과 MHO 간에 유의한 차이를 보였으며, 낮은 PRS도 중간 PRS와 비교했을 때 유사한 양상이 관찰되었다. 이러한 결과는 추정 유전상관(이변량 GREML에서 0.89)으로 지지되었다. 지역 분석에서는 11번 염색체에서 유의한 국소 유전상관이 강조되었고, 단일 변이 접근법에서는 특히 11번 염색체를 중심으로 광범위한 플레오트로피(pleiotropy) 효과가 시사되었다. 결론적으로, 본 연구는 한국인 집단에서 비만과 연관된 특정 유전좌와 위험을 규명하며, MHO와 MUO에 기여하는 유전적 요인이 이질적임을 강조한다.