파킨슨병(Parkinson's disease, PD)은 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이며, 전 세계 인구의 고령화와 함께 유병률은 계속 증가하고 있다. PD의 병태생리에서 핵심은 흑질(substantia nigra)에서의 중뇌 도파민 뉴런(midbrain dopamine neurons, mDANs)의 특이적 퇴행이다. 이에 따라 세포치료제 이식(cell replacement therapy, CRT)은 유망한 치료 접근으로 부상했으며, 초기에는 태아 복측 중뇌(fetal ventral mesencephalic, fVM) 세포를 이용한 다양한 공개라벨 임상 연구들에 의해 지지되었다. 초기의 양호한 결과에도 불구하고, fVM 세포 치료에는 고유한 생물학적 및 물류상의 제한이 있어 PD의 표준 치료로의 전환을 방해한다. 최근 세포치료 분야의 노력은 기존의 과제들을 극복하기 위해 사람의 만능다능성 줄기세포(human pluripotent stem cells)를 활용하는 방향으로 전환되었다. 여기에는 사람 배아줄기세포(human embryonic stem cells)와 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cells)가 포함된다. 그러나 이식 가능한 세포 공급원(예: 이종(xenogeneic), 동종(allogeneic), 자가(autologous))과 무관하게, 이식된 도파민 세포의 생존율이 낮고 그 편차가 크다는 점은 여전히 주요 장애물로 남아 있다. 새롭게 축적되는 증거는 이식 이후 숙주 면역 반응이 이식된 mDAN의 생존에 영향을 미치는 데 있어 중추적인 역할을 한다는 점을 부각시키며, 이는 추가 연구가 필요한 중요한 영역임을 시사한다. 본 포괄적 고찰에서는 이전의 fVM 이식 연구로부터 얻어진 통찰을 바탕으로, 숙주 면역 반응이 이식된 도파민 세포의 생존 및 효능에 미치는 기능적 영향에 대해 심층적으로 다룬다. 또한 숙주 면역 반응을 조절하기 위한 잠재적 전략적 접근법을 탐색함으로써, 궁극적으로 PD에 대한 향후 CRT의 임상적 적용에서 최적의 결과를 달성하는 것을 목표로 한다.

저자들은 특발성 파킨슨병 환자에서 자가 유도만능줄기세포(iPSC)로부터 체외에서 분화된 환자 유래 중뇌 도파민성 전구세포를 이식한 사례를 보고한다. 환자별 전구세포는 우수제조관리기준(Good Manufacturing Practice) 조건에서 생산되었으며, 실질상으로 흑질 치밀부(substantia nigra pars compacta) 뉴런의 표현형 특성을 가지는 것으로 특성화되었다. 사람화 마우스 모델(말초혈액 단핵세포를 포함)에서의 시험은 이들 세포에 대한 면역원성이 없음을 시사하였다. 이 세포들은 파킨슨병 환자의 조가비핵(좌측 반구 후 우측 반구 순으로, 6개월 간격)으로 이식되었고, 면역억제는 필요하지 않았다. 플루오린-18- L-디하이드록시페닐알라닌(fluorine-18-L-dihydroxyphenylalanine)을 사용한 양전자방출단층촬영은 이식편 생존을 시사하였다. 수술 후 파킨슨병 증상의 임상적 평가지표는 이식 후 18~24개월 사이에 안정화되거나 개선되었다. (미국 국립보건원(National Institutes of Health) 및 기타 기관의 지원으로 수행됨).

핵 호르몬 수용체인 레티노산-관련 오피오노르 수용체 감마 t(RORγt)는 인터루킨(IL)-17을 생성하는 TH17 세포에 특이적인 전사인자(TF)로, 광범위한 자가면역에 관여하는 것으로 보고되어 있다. 본 연구에서는 RORγt의 기능을 조절하기 위한 새로운 치료 전략으로, RORγt의 전사 조절 도메인의 세포 투과형(cell-transducible) 형태인 tRORγt-TMD를 개발하였으며, 이는 세포의 핵과 중추신경계(CNS)로 효과적으로 전달될 수 있다. tRORγt-TMD는 RORγt에 의해 유도되는 TH17 관련 사이토카인을 특이적으로 억제하여, 순진 T 세포가 TH1, TH2 또는 Treg 세포로 분화하는 것은 억제하지 않으면서 TH17로의 분화를 억제하였다. 실험적 자가면역성 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 동물모델에 tRORγt-TMD를 주사하면 비장(脾臟)의 CD4(+) T 세포 및 척수로 침윤하는 CD4(+) T 세포로 효과적으로 전달되어 TH17 세포의 기능을 억제할 수 있었다. 예방적 및 치료적 방식 모두에서 tRORγt-TMD는 EAE의 임상적 중증도와 발병률을 완화하였으며, CNS로의 침윤 CD4(+) IL-17(+) T 세포와 염증세포의 유입이 유의하게 감소하는 것이 관찰되었다. 그 결과, tRORγt-TMD 처리 후 척수의 탈수초화(spinal cord demyelination) 횟수 또한 감소하였다. 동일한 개념을 바탕으로, TH1 분화를 특이적으로 차단하는 tTbet-TMD는 류마티스 관절염(RA)의 임상적 발병률을 개선하였다. 따라서 tRORγt-TMD 및 tTbet-TMD는 각각 TH17 또는 TH1과 연관된 염증성 질환의 치료를 위한 자연적 특이성을 갖는 새로운 치료제 후보가 될 수 있다. 이러한 전략은 특정 전사인자가 병인(pathogenesis)에서 핵심적 역할을 하는 다양한 질환에 적용될 수 있다.

파킨슨병(Parkinson's disease, PD)은 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이며, 전 세계 인구의 고령화와 함께 유병률은 계속 증가하고 있다. PD의 병태생리에서 핵심은 흑질(substantia nigra)에서의 중뇌 도파민 뉴런(midbrain dopamine neurons, mDANs)의 특이적 퇴행이다. 이에 따라 세포치료제 이식(cell replacement therapy, CRT)은 유망한 치료 접근으로 부상했으며, 초기에는 태아 복측 중뇌(fetal ventral mesencephalic, fVM) 세포를 이용한 다양한 공개라벨 임상 연구들에 의해 지지되었다. 초기의 양호한 결과에도 불구하고, fVM 세포 치료에는 고유한 생물학적 및 물류상의 제한이 있어 PD의 표준 치료로의 전환을 방해한다. 최근 세포치료 분야의 노력은 기존의 과제들을 극복하기 위해 사람의 만능다능성 줄기세포(human pluripotent stem cells)를 활용하는 방향으로 전환되었다. 여기에는 사람 배아줄기세포(human embryonic stem cells)와 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cells)가 포함된다. 그러나 이식 가능한 세포 공급원(예: 이종(xenogeneic), 동종(allogeneic), 자가(autologous))과 무관하게, 이식된 도파민 세포의 생존율이 낮고 그 편차가 크다는 점은 여전히 주요 장애물로 남아 있다. 새롭게 축적되는 증거는 이식 이후 숙주 면역 반응이 이식된 mDAN의 생존에 영향을 미치는 데 있어 중추적인 역할을 한다는 점을 부각시키며, 이는 추가 연구가 필요한 중요한 영역임을 시사한다. 본 포괄적 고찰에서는 이전의 fVM 이식 연구로부터 얻어진 통찰을 바탕으로, 숙주 면역 반응이 이식된 도파민 세포의 생존 및 효능에 미치는 기능적 영향에 대해 심층적으로 다룬다. 또한 숙주 면역 반응을 조절하기 위한 잠재적 전략적 접근법을 탐색함으로써, 궁극적으로 PD에 대한 향후 CRT의 임상적 적용에서 최적의 결과를 달성하는 것을 목표로 한다.

저자들은 특발성 파킨슨병 환자에서 자가 유도만능줄기세포(iPSC)로부터 체외에서 분화된 환자 유래 중뇌 도파민성 전구세포를 이식한 사례를 보고한다. 환자별 전구세포는 우수제조관리기준(Good Manufacturing Practice) 조건에서 생산되었으며, 실질상으로 흑질 치밀부(substantia nigra pars compacta) 뉴런의 표현형 특성을 가지는 것으로 특성화되었다. 사람화 마우스 모델(말초혈액 단핵세포를 포함)에서의 시험은 이들 세포에 대한 면역원성이 없음을 시사하였다. 이 세포들은 파킨슨병 환자의 조가비핵(좌측 반구 후 우측 반구 순으로, 6개월 간격)으로 이식되었고, 면역억제는 필요하지 않았다. 플루오린-18- L-디하이드록시페닐알라닌(fluorine-18-L-dihydroxyphenylalanine)을 사용한 양전자방출단층촬영은 이식편 생존을 시사하였다. 수술 후 파킨슨병 증상의 임상적 평가지표는 이식 후 18~24개월 사이에 안정화되거나 개선되었다. (미국 국립보건원(National Institutes of Health) 및 기타 기관의 지원으로 수행됨).

핵 호르몬 수용체인 레티노산-관련 오피오노르 수용체 감마 t(RORγt)는 인터루킨(IL)-17을 생성하는 TH17 세포에 특이적인 전사인자(TF)로, 광범위한 자가면역에 관여하는 것으로 보고되어 있다. 본 연구에서는 RORγt의 기능을 조절하기 위한 새로운 치료 전략으로, RORγt의 전사 조절 도메인의 세포 투과형(cell-transducible) 형태인 tRORγt-TMD를 개발하였으며, 이는 세포의 핵과 중추신경계(CNS)로 효과적으로 전달될 수 있다. tRORγt-TMD는 RORγt에 의해 유도되는 TH17 관련 사이토카인을 특이적으로 억제하여, 순진 T 세포가 TH1, TH2 또는 Treg 세포로 분화하는 것은 억제하지 않으면서 TH17로의 분화를 억제하였다. 실험적 자가면역성 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 동물모델에 tRORγt-TMD를 주사하면 비장(脾臟)의 CD4(+) T 세포 및 척수로 침윤하는 CD4(+) T 세포로 효과적으로 전달되어 TH17 세포의 기능을 억제할 수 있었다. 예방적 및 치료적 방식 모두에서 tRORγt-TMD는 EAE의 임상적 중증도와 발병률을 완화하였으며, CNS로의 침윤 CD4(+) IL-17(+) T 세포와 염증세포의 유입이 유의하게 감소하는 것이 관찰되었다. 그 결과, tRORγt-TMD 처리 후 척수의 탈수초화(spinal cord demyelination) 횟수 또한 감소하였다. 동일한 개념을 바탕으로, TH1 분화를 특이적으로 차단하는 tTbet-TMD는 류마티스 관절염(RA)의 임상적 발병률을 개선하였다. 따라서 tRORγt-TMD 및 tTbet-TMD는 각각 TH17 또는 TH1과 연관된 염증성 질환의 치료를 위한 자연적 특이성을 갖는 새로운 치료제 후보가 될 수 있다. 이러한 전략은 특정 전사인자가 병인(pathogenesis)에서 핵심적 역할을 하는 다양한 질환에 적용될 수 있다.

파킨슨병(PD)은 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환으로, 65세 이상의 인구에서 인구의 1%-2%가 영향을 받는다. 인구의 고령화에 따라 사회에 대한 부담은 상당히 증가할 것으로 예상된다. 현재 이용 가능한 약물학적 및/또는 수술적 치료를 통해 증상을 완화하면 많은 파킨슨병 환자의 삶의 질이 개선되지만, 질병의 진행을 늦추거나, 멈추거나, 되돌릴 수 있는 치료는 아직 없다. 파킨슨병에서 운동 기능 장애의 주요 원인은 흑질(substantia nigra)에서의 중뇌 도파민 뉴런(midbrain dopamine neurons)이라는 특정 세포 유형의 소실이므로, 이는 세포 대체 치료를 위한 유망한 표적(target)으로 여겨진다. 실제로 태아 세포 이식(fetal cell transplantation)을 활용한 다수의 전임상 및 임상 연구는, 세포 대체 치료가 파킨슨병에 대한 실행 가능한 치료 접근이 될 수 있음을 보여주는 개념 증명(proof of concept)을 제공해 왔다. 그러나 사람 태아 세포의 사용은 근본적인 윤리적, 실무적, 임상적 한계로 인해 논란의 여지가 크다. 인간 배아줄기세포(human embryonic stem cells)와 인간 유도만능줄기세포(human induced pluripotent stem cells)를 포함하는 인간 만능줄기세포(hPSCs)에 대한 획기적인 연구 성과와, 줄기세포 분야에서의 광범위한 기초 연구는, 여러 주요 쟁점이 성공적으로 해결될 수 있다면 hPSC 기반 세포 대체 치료가 파킨슨병에서 현실적인 치료 요법(regimen)으로 자리 잡을 수 있을 가능성을 제시한다. 본 총설에서는 파킨슨병에 대한 hPSC 기반 세포치료의 전망과 과제를 논의하고자 한다.

Th17 세포는 여러 자가면역질환의 병인에 관여하는 것으로 알려져 있다. 염증이 진행되는 동안 IL-12에 노출된 Th17 세포는 Th1 표현형으로 전환될 수 있다. 이러한 전환된 세포는 ‘비전형(non-classic) Th1 세포’로 정의된다. Th17에서 유래한 비전형 Th1 세포는 후기 발현 만성 염증성 질환에서 핵심적인 역할을 하며, 전환되지 않은 Th17 세포보다 더 병원성이 높다. Eomes는 비전형 Th1 세포에서 매우 높게 발현되는 전사인자이다. 유전적 변형 없이 Eomes의 기능적 역할을 연구하기 위해, 새롭게 재조합 단백질 ntEomes-TMD를 생성하였다. ntEomes-TMD는 세포 내로 화물 분자를 전달하는 데 도움을 주는 Hph-1-PTD와 Eomes의 TMD를 융합하여 제조하였다. ntEomes-TMD는 T 세포의 활성화 및 세포독성에는 영향을 주지 않으면서 세포의 핵으로 전달되었다. ntEomes-TMD는 Eomes 및 ROR-γt 매개 전사를 특이적으로 억제하였고, Th1 및 Th17 분화를 억제하였다. 흥미롭게도 ntEomes-TMD는 Th17 세포로부터 비전형 Th1 세포가 생성되는 것을 차단하여 IFN-γ 및 GM-CSF 분비를 억제하였다. EAE에서 ntEomes-TMD는 EAE 증상을 완화하였으며, ntEomes-TMD와 항-IL-17 mAb를 병용한 치료는 항-IL-17 mAb 단독 치료보다 더 우수한 치료 효과를 보였다. 이러한 결과는 ntEomes-TMD가 비전형 Th1 세포와 연관된 만성 염증성 질환을 치료하기 위한 새로운 치료제 후보가 될 수 있음을 시사한다.

반세기 이상 항말라리아 약물 클로로퀸(CQ)은 자가면역 질환을 치료하기 위해 단독 또는 병용 치료제로 사용되어 왔다. 그러나 작용의 기전(들)과 분자적 표적(들)은 아직 명확히 규명되지 않았다. 고아 핵수용체 Nurr1(또는 NR4A2로도 알려짐)은 중뇌 도파민성 뉴런의 발달 및 유지에 영향을 미치는 필수 전사 인자이다. 본 연구에서는 시험관 내 T 세포 분화 모델을 사용하여 CQ가 Nurr1 의존적인 방식으로 TREG 세포 분화를 활성화하고 Foxp3 유전자 발현을 유도함을 입증하였다. 특히 CQ는 두 가지 상이한 기전으로 Nurr1 기능을 유도하는 것으로 보인다. 첫째, Nurr1의 리간드 결합 도메인에 직접 결합하여 전사 활성화를 촉진하고, 둘째, CREB 신호전달 경로를 통해 Nurr1 발현을 상향 조절한다. 반면 CQ는 병원성 TH17 세포의 유전자 발현과 분화를 억제하였다. 또한 타당한 염증성 장질환(IBD) 동물 모델을 이용하여, CQ가 Nurr1 의존적인 방식으로 Foxp3 발현과 TREG 세포 분화를 촉진하며, 그 결과 IBD 관련 증상이 유의하게 개선됨을 확인하였다. 종합하면, 본 자료는 CQ가 Nurr1의 기능/발현을 조절함으로써 자가면역 질환을 완화한다는 점을 시사하며, Nurr1은 사람의 염증성 자가면역 질환에 대한 효과적인 치료제를 개발하기 위한 유망한 표적임을 보여준다.