다파글리플로진(dapagliflozin)은 나트륨-포도당 공동수송체 2(sodium-glucose cotransporter 2) 억제제로, 신장에서의 포도당 재흡수를 차단하고 요 중 포도당 배설을 촉진함으로써 제2형 당뇨병을 치료한다. 이러한 기전은 인슐린과 무관하게 혈중 포도당 농도를 낮춘다. 그 결과 나타나는 열량 손실 또한 체중 감소에 기여한다. 이러한 효과는 당뇨 환자에서 잘 문헌화되어 있으나, 건강한 개인에서의 그 크기와 근본 기전은 아직 충분히 이해되지 않았다. 배경/목적: 우리는 무표적 대사체학(untargeted metabolomics)을 이용하여 정상 체질량지수(BMI)를 가진 건강한 성인에서 다파글리플로진 10 mg 단회 투여 후의 대사 변화를 조사하였다. 방법: 13명의 건강한 지원자가 본 연구를 완료하였다. 혈장은 투여 전과 투여 후 24시간에 채취하였다. 무표적 대사체 프로파일링은 초고성능 액체크로마토그래피-사중극자 비행시간/질량분석기(ultra-high-performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight/mass spectrometry)로 수행하였다. 결과: 25개의 내인성 대사물이 주석(annotated)되었으며, 그중 10개는 추정적으로 동정되었다. 8개는 유의하게 증가했고 2개는 감소하였다. 상향 조절된 대사물에는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, PC) 종(PC O-36:5, PC 36:3), 포스파티딜세린(phosphatidylserine, PS) 종(PS 40:2, PS 40:3, PS 36:1, PS 40:4), 리소포스파티딜세린(lysophosphatidylserine) 22:1, 우리딘(uridine)이 포함되었다. 탈수안드로스테론 설페이트(dehydroepiandrosterone sulfate)와 빌리루빈(bilirubin)은 하향 조절되었다. 인간 대사체 데이터베이스(Human Metabolome Database)에 따르면, 이들 대사물은 글리세로포스포리피드(glycerophospholipid), 분지사슬 아미노산(branched-chain amino acid), 피리미딘(pyrimidine), 스테로이드 호르몬(steroid-hormone) 대사에 관여한다. 결론: 다파글리플로진은 포도당 조절을 넘어 에너지 대사 및 항상성(homeostasis)과 관련된 경로들에 영향을 미칠 수 있다. 본 자료는 대사 장애에서 에너지 균형 및 대사적 유연성(metabolic flexibility)에 대한 향후 연구를 위한 기준(reference)을 제공한다.

배경: 참여자 모집의 부족은 임상시험 실패를 초래하는 주요 요인이다. 목적: 임상 검사실 지표를 활용하는 기계학습(ML) 기반 프레임워크를 구성하여 생물학적 동등성 연구에 등록 가능한 대상자를 식별하고자 하였다. 방법: 한국의 경북대학교병원 전자의무기록에서 위암 환자 11,592명의 기록을 수집하였다. ML 모델은 일반 혈액검사 및 간·신장 기능 검사 등을 포함한 8개의 임상 검사실 매개변수와 함께 검사 획득일자를 사용하여 개발하였다. 두 개의 데이터셋을 수집하였다: (1) ML 기반 후보자 선별 방법을 설계하기 위한 훈련 데이터셋, (2) 제안된 방법의 성능을 평가하기 위한 테스트 데이터셋이다. ML 기반 방법의 일반화 성능은 F1-score와 곡선하 면적(AUC)을 사용하여 확인하였다. 제안된 모델은 모집 효능을 평가하기 위해 무작위 선별 방법과 비교하였다. 결과: 가중 앙상블 모델은 F1-score 0.8 이상, AUC 0.8 초과의 높은 성능을 달성하여, 잘못된 분류를 최소화하면서 유효한 임상시험 후보자를 정확히 식별할 수 있음을 보여주었다. 또한 높은 민감도는 선별 대상 환자 우선순위를 설정하는 데 있어 모델의 효율을 더욱 향상시켰다. 사례 연구에서 제안된 ML 모델은 무작위 선별에 비해 필요 환자 수(485명)를 대체하여, 209명의 풀에서 150명의 유효 환자를 효율적으로 식별함으로써 작업량을 57% 감소시켰다. 결론: 임상 검사실 지표를 활용한 제안된 ML 기반 프레임워크는 임상시험에 적격한 환자를 식별하는 데 사용할 수 있으며, 이를 통해 참여자 등록을 더 빠르게 수행할 수 있다.

배경 참여자 등록이 충분하지 않은 점은 임상시험 실패에 책임지는 주요 요인이다. 목적 우리는 임상시험 등록에 적합한 참여자를 식별하기 위해 임상 검사실 지표를 활용하는 기계학습(ML) 기반 프레임워크를 고안하였다. 방법 우리는 2011년부터 2019년까지 한국의 경북대학교병원 전자의무기록에서 위암 환자 11,592명의 기록을 수집하였다. 혈색소, 호중구 수, 혈소판 수, 총 빌리루빈, 아스파트산 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소, 알칼리인산분해효소, 크레아티닌을 포함한 8개의 임상 검사실 지표와 이들의 채택(획득) 날짜를 ML 모델 개발에 사용하였다. 데이터셋은 훈련 및 테스트 세트로 분할하였다. 후보자 선정을 위한 ML 기반 방법을 설계하기 위해 2011년부터 2018년까지의 훈련 데이터셋을 수집하였고, 제안된 방법의 성능을 평가하기 위해 2019년에 테스트 데이터셋을 수집하였다. F1 점수와 곡선 아래 면적(area under the curve, AUC)을 사용하여 ML 기반 방법의 일반화 성능을 확인하였다. 또한, 제안된 모델을 무작위 선택 방법과 비교하여 참여자를 모집하는 데 있어의 효능을 평가하였다. 결과 각 임상 지표의 수신자조작특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선은 0.789에서 0.915 범위에 있어 테스트 결과의 우수한 성능을 확인하였다. ML을 사용하여 예측된 확률이 가장 높은 순서로 환자를 추출하고 유효한 후보자를 식별하였다. 제안된 ML 모델은 무작위 선택 방법보다 더 빠르게 유효한 임상시험 대상자를 확인하였으며, 최대 업무량 감소 57%를 보였다. 결론 임상 검사실 지표를 활용한 본 제안 ML 기반 프레임워크는 임상시험에 적합한 환자를 식별하는 데 사용할 수 있으며, 참여자 등록을 더 빠르게 가능하게 한다. 임상시험 KNUH 2020-04-023

다파글리플로진(dapagliflozin)은 나트륨-포도당 공동수송체 2(sodium-glucose cotransporter 2) 억제제로, 신장에서의 포도당 재흡수를 차단하고 요 중 포도당 배설을 촉진함으로써 제2형 당뇨병을 치료한다. 이러한 기전은 인슐린과 무관하게 혈중 포도당 농도를 낮춘다. 그 결과 나타나는 열량 손실 또한 체중 감소에 기여한다. 이러한 효과는 당뇨 환자에서 잘 문헌화되어 있으나, 건강한 개인에서의 그 크기와 근본 기전은 아직 충분히 이해되지 않았다. 배경/목적: 우리는 무표적 대사체학(untargeted metabolomics)을 이용하여 정상 체질량지수(BMI)를 가진 건강한 성인에서 다파글리플로진 10 mg 단회 투여 후의 대사 변화를 조사하였다. 방법: 13명의 건강한 지원자가 본 연구를 완료하였다. 혈장은 투여 전과 투여 후 24시간에 채취하였다. 무표적 대사체 프로파일링은 초고성능 액체크로마토그래피-사중극자 비행시간/질량분석기(ultra-high-performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight/mass spectrometry)로 수행하였다. 결과: 25개의 내인성 대사물이 주석(annotated)되었으며, 그중 10개는 추정적으로 동정되었다. 8개는 유의하게 증가했고 2개는 감소하였다. 상향 조절된 대사물에는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, PC) 종(PC O-36:5, PC 36:3), 포스파티딜세린(phosphatidylserine, PS) 종(PS 40:2, PS 40:3, PS 36:1, PS 40:4), 리소포스파티딜세린(lysophosphatidylserine) 22:1, 우리딘(uridine)이 포함되었다. 탈수안드로스테론 설페이트(dehydroepiandrosterone sulfate)와 빌리루빈(bilirubin)은 하향 조절되었다. 인간 대사체 데이터베이스(Human Metabolome Database)에 따르면, 이들 대사물은 글리세로포스포리피드(glycerophospholipid), 분지사슬 아미노산(branched-chain amino acid), 피리미딘(pyrimidine), 스테로이드 호르몬(steroid-hormone) 대사에 관여한다. 결론: 다파글리플로진은 포도당 조절을 넘어 에너지 대사 및 항상성(homeostasis)과 관련된 경로들에 영향을 미칠 수 있다. 본 자료는 대사 장애에서 에너지 균형 및 대사적 유연성(metabolic flexibility)에 대한 향후 연구를 위한 기준(reference)을 제공한다.

배경: 참여자 모집의 부족은 임상시험 실패를 초래하는 주요 요인이다. 목적: 임상 검사실 지표를 활용하는 기계학습(ML) 기반 프레임워크를 구성하여 생물학적 동등성 연구에 등록 가능한 대상자를 식별하고자 하였다. 방법: 한국의 경북대학교병원 전자의무기록에서 위암 환자 11,592명의 기록을 수집하였다. ML 모델은 일반 혈액검사 및 간·신장 기능 검사 등을 포함한 8개의 임상 검사실 매개변수와 함께 검사 획득일자를 사용하여 개발하였다. 두 개의 데이터셋을 수집하였다: (1) ML 기반 후보자 선별 방법을 설계하기 위한 훈련 데이터셋, (2) 제안된 방법의 성능을 평가하기 위한 테스트 데이터셋이다. ML 기반 방법의 일반화 성능은 F1-score와 곡선하 면적(AUC)을 사용하여 확인하였다. 제안된 모델은 모집 효능을 평가하기 위해 무작위 선별 방법과 비교하였다. 결과: 가중 앙상블 모델은 F1-score 0.8 이상, AUC 0.8 초과의 높은 성능을 달성하여, 잘못된 분류를 최소화하면서 유효한 임상시험 후보자를 정확히 식별할 수 있음을 보여주었다. 또한 높은 민감도는 선별 대상 환자 우선순위를 설정하는 데 있어 모델의 효율을 더욱 향상시켰다. 사례 연구에서 제안된 ML 모델은 무작위 선별에 비해 필요 환자 수(485명)를 대체하여, 209명의 풀에서 150명의 유효 환자를 효율적으로 식별함으로써 작업량을 57% 감소시켰다. 결론: 임상 검사실 지표를 활용한 제안된 ML 기반 프레임워크는 임상시험에 적격한 환자를 식별하는 데 사용할 수 있으며, 이를 통해 참여자 등록을 더 빠르게 수행할 수 있다.

배경 참여자 등록이 충분하지 않은 점은 임상시험 실패에 책임지는 주요 요인이다. 목적 우리는 임상시험 등록에 적합한 참여자를 식별하기 위해 임상 검사실 지표를 활용하는 기계학습(ML) 기반 프레임워크를 고안하였다. 방법 우리는 2011년부터 2019년까지 한국의 경북대학교병원 전자의무기록에서 위암 환자 11,592명의 기록을 수집하였다. 혈색소, 호중구 수, 혈소판 수, 총 빌리루빈, 아스파트산 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소, 알칼리인산분해효소, 크레아티닌을 포함한 8개의 임상 검사실 지표와 이들의 채택(획득) 날짜를 ML 모델 개발에 사용하였다. 데이터셋은 훈련 및 테스트 세트로 분할하였다. 후보자 선정을 위한 ML 기반 방법을 설계하기 위해 2011년부터 2018년까지의 훈련 데이터셋을 수집하였고, 제안된 방법의 성능을 평가하기 위해 2019년에 테스트 데이터셋을 수집하였다. F1 점수와 곡선 아래 면적(area under the curve, AUC)을 사용하여 ML 기반 방법의 일반화 성능을 확인하였다. 또한, 제안된 모델을 무작위 선택 방법과 비교하여 참여자를 모집하는 데 있어의 효능을 평가하였다. 결과 각 임상 지표의 수신자조작특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선은 0.789에서 0.915 범위에 있어 테스트 결과의 우수한 성능을 확인하였다. ML을 사용하여 예측된 확률이 가장 높은 순서로 환자를 추출하고 유효한 후보자를 식별하였다. 제안된 ML 모델은 무작위 선택 방법보다 더 빠르게 유효한 임상시험 대상자를 확인하였으며, 최대 업무량 감소 57%를 보였다. 결론 임상 검사실 지표를 활용한 본 제안 ML 기반 프레임워크는 임상시험에 적합한 환자를 식별하는 데 사용할 수 있으며, 참여자 등록을 더 빠르게 가능하게 한다. 임상시험 KNUH 2020-04-023

다제내성 결핵(MDR-TB)을 위한 2차 약물인 프로티오나미드는 수십 년 동안 사용되어 왔다. 그러나 그 약동학(PK) 프로파일은 아직 명확하지 않다.

심근허혈은 심혈관 질환으로 인한 이환과 사망의 주요 원인이지만, 조기 및 비침습적 진단은 여전히 어려운 과제로 남아 있다. 심전도, 관상동맥조영술, 심근관류영상과 같은 기존 진단 방법들은 조기 단계의 허혈을 검출하는 데 한계가 있다. 본 연구는 액체크로마토그래피-사중극자 비행시간 질량분석기(liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry, LC-QTOF/MS) 기반 대사체학을 이용하여 조기 심근허혈과 연관된 혈장 대사산물 바이오마커를 규명하고자 하였다. 경북대학교병원에 입원하여 심근허혈이 의심된 89명의 환자를 선별하였다. 제외 기준을 적용한 후 43명의 환자를 등록하였고, 대조군(n = 24, 조영술상 협착 없음)과 환자군(n = 19, 혈관 직경 ≥2.5 mm에서 70% 초과 협착)으로 2그룹으로 나누었다. 모든 대상자에게 Bruce 프로토콜 기반의 운동부하 검사(exercise stress test)를 시행하였다. 혈장 시료는 운동 전과 운동 후 10분에 채취하였다. 비표적(un targeted) LC-QTOF/MS 프로파일링을 수행하였고, 변별 대사산물을 확인하기 위해 다변량 분석(주성분분석(principal component analysis) 및 직교 부분최소제곱 판별분석(orthogonal partial least squares-discriminant analysis))을 사용하였다. 진단 성능 평가는 수신자 조작 특성(receiver operating characteristic, ROC) 분석을 통해 평가하였다. 다변량 모델링 결과 두 군 간에 뚜렷한 대사 차이가 확인되었다. 두 군 모두에서 13개 대사산물이 유의하게 변화했으며, 운동 후 허혈군에서만 9개 대사산물이 변화하였다. 특히 여러 인지질(phosphatidylcholine, PC) 종—PC(O-18:5/2:0), PC(O-16:0/22:4), PC(O-18:4/18:2), PC(20:4/20:4)—과 13Z-docosenamide가 두 군 간에 유의한 차이를 보였다. ROC 분석에서는 3개의 핵심 대사산물(13Z-docosenamide, PC(16:0/22:5), PC(18:1/20:4))이 우수한 변별 성능을 보였는데(곡선하면적(area under the curve, AUC) = 0.941; 95% 신뢰구간: 0.865-1.000; 민감도 92%; 특이도 93%) 경로 분석 결과 운동 유발 허혈은 인지질, 스핑고지질 및 지방산 대사 변화와 연관되어 저산소증 매개 에너지 전환 및 산화 스트레스를 반영함을 시사하였다. LC-MS 기반 대사체학 프로파일링은 조기 심근허혈과 관련된 독특한 지질 대사 시그니처를 확인하였다. 13Z-docosenamide, PC(16:0/22:5), PC(18:1/20:4)는 강한 진단 잠재력을 보였으며, 심근허혈의 비침습적 검출을 위한 조기 바이오마커로 활용될 수 있을 것이다. 이들 결과의 임상적 적용 가능성을 확인하기 위해 독립 코호트에서의 추가 검증이 필요할 수 있다.

배경: YYD601은 에스오메프라졸의 새로운 이중 지연 방출(dual delayed-release) 제형으로, 혈장 노출을 향상시키고 산 억제 지속 시간을 연장하기 위해 개발되었다. 목적: 본 연구는 건강한 공복 성인 한국인에서 단회 및 반복 경구 투여 후 YYD601 20 mg의 안전성, 약동학(PK), 약력학(PD) 프로파일을 평가하고, 이를 기존 에스오메프라졸 20 mg 캡슐과 비교하고자 하였다. 방법: )를 평가하였다. PD 평가변수에는 통합 위산도, 24시간 및 야간 구간 동안 위내 pH > 4의 비율(시간), 반복 투여 후 혈청 가스트린 수치의 백분율 변화가 포함되었다. 결과: 총 22명의 참가자가 연구를 완료하였다. YYD601은 기존 제형에 비해 더 연장된 혈장 농도-시간 프로파일을 보였으나, 전신 노출 정도(AUC 값)는 두 제형 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 24시간 위산 억제와 관련하여 YYD601은 기존 제형과 비교 가능하였다. YYD601은 야간 산분출(nocturnal acid breakthrough) 시간 비율 변화 및 기타 PD 지표로 확인되는 바와 같이 야간에 산 억제를 더 강하게 나타낼 경향이 있었다. 두 치료 모두 내약성이 양호하였으며 보고된 중대한 이상사례는 없었다. 결론: 에스오메프라졸의 연장된 전신 노출을 통해 YYD601은 기존 에스오메프라졸 제형과 비교 가능한 위산 억제를 유도하되, 야간에 산을 억제하는 경향이 더 크다. YYD601 20 mg은 단회 및 반복 경구 투여 후 안전하고 잘 내약되었으며, 기존 에스오메프라졸 치료의 효과적인 대안으로서의 사용을 뒷받침한다. 임상시험 등록: http://clinicaltrials.gov, NCT03985319 (등록일: 2019년 5월 29일; 연구 기간: 2019년 7월부터 2020년 3월까지).

목적: Vutiglabridin(HSG4112)은 비만 치료를 위한 임상 개발 중인 새로운 약물이다. 본 연구의 목적은 건강한 한국인 여성과 비만 대상자에서 다회 경구 투여 후 vutiglabridin의 약동학(PK) 및 안전성을 평가하고, 단기 약력학(PD) 반응을 탐색하는 것이다. 방법: 건강한 여성과 비만 대상자를 대상으로 각각 2개의 별도 무작위, 이중눈가림, 위약 대조 연구를 수행하였다. 각 용량군(480 mg 또는 720 mg)의 대상자는 식이 조건에서 8:2 비율로 14일 동안 1일 1회 vutiglabridin 또는 위약을 투여받았다. PK 분석을 위해 1일 및 14일에 연속적인 혈액 시료를 채취하였다. 비만 및 염증과 관련된 PD 바이오마커를 평가하였고, 연구 전 기간 동안 안전성 및 내약성을 평가하였다. 결과: ). 이 양상은 비만 관련 생리적 변화로 인해 흡수 및 분포가 달라졌음을 반영한다. 14일의 치료 후, 건강한 여성과 비교했을 때 비만 대상자는 480 mg, 720 mg 및 위약 군에서 기저값 보정 체중이 더 큰 폭으로 감소하였다. Vutiglabridin은 두 군 모두에서 안전하고 잘 내약되었다. 결론: Vutiglabridin은 건강한 여성에 비해 비만 대상자에서 더 높은 최고 혈장 농도를 보였으나, 전신 노출은 더 낮았다. 또한 건강한 여성에 비해 비만 대상자에서는 체중이 완만한 감소 추세를 보였다. 이러한 결과는 추가적인 장기 제2상 임상시험을 뒷받침한다.

배경: 시토크롬 P450 2D6(CYP2D6)는 흔히 처방되는 약물의 약 20%를 대사하는 고도로 다형성 효소이다. 유전적 변이성은 약물 반응에서 개인 간 및 인종 간 차이를 유발한다. 그러나 한국 인구에서 CYP2D6 대립유전자 분포에 대한 대규모 연구는 아직 제한적이다. 방법: 다섯 개 대학병원에서 모집한 무관한 한국인 3,874명에서 유전자형을 분석하였으며, 복제수 변이 분석을 포함하였다. 유전자형은 CPIC activity score 체계를 이용하여 이배체(diplotype)와 표현형(phenotype)으로 판정하였다. 결과: 가장 빈도가 높은 대립유전자는 기능 저하형 *10(44.9%)이었고, 다음으로 정상 기능형 *1(32.8%) 및 2(11.0%)가 뒤를 이었다. 유전자 결실(five)은 5.7%를 차지하였다. 표현형의 경우 62.2%가 광범위 대사자(extensive metabolizer), 36.1%가 중간 대사자(intermediate metabolizer), 0.9%가 초고속 대사자(ultrarapid metabolizer), 0.4%가 불량 대사자(poor metabolizer)였다. 또한 한국인에서 보고된 바 없는 CYP2D6 × 65와, 새로운 복제(duplication) 변이인 CYP2D6 × 49x2를 확인하였다. 결론: 이는 한국 인구에서 CYP2D6 다형성에 관한 현재까지의 최대 규모 연구이다. 본 연구는 한국 약물유전체학을 위한 종합적인 참고자료를 제공하며, 인종 간 중요한 차이를 부각한다. 이러한 결과는 인구 집단 특이적인 약물유전학적 자료에 근거한 개인맞춤형 의료(personalized medicine) 전략 개발을 뒷받침한다.