새로운 (nua) 키나제 패밀리 1(NUAK1)은 AMPK 관련 키나아제이며, 여러 종류의 암에서 그 발현이 종양의 악성도 및 불량한 예후와 연관되어 있어 암 치료의 표적이 될 가능성을 시사한다. 따라서 NUAK1을 표적으로 하는 억제제의 개발은 암에서의 치료 성과를 향상시킬 수 있다. 본 연구에서는 새로운 NUAK1 억제제인 KI-301670을 합성하고, 췌장암에서의 항암 효과와 작용 기전을 평가하였다. KI-301670은 췌장암의 성장과 증식을 효과적으로 억제하였으며, p27의 발현을 증가시키고 p-Rb 및 E2F1의 발현을 감소시킴으로써 세포주기 정지를 유도하여 현저한 G0/G1 정지를 나타내었다. 또한 절단된 PARP의 증가, TUNEL 양성 세포 및 annexin V 세포 집단의 증가와 더불어 미토콘드리아 막전위 상실을 통한 사이토크롬 c의 방출로 KI-301670의 세포자멸사 효과를 확인하였다. KI-301670은 췌장암 세포의 이동과 침윤을 억제하였다. 기전적으로, KI-301670은 췌장암 세포에서 PI3K/AKT 경로를 효과적으로 억제하였다. 더 나아가 마우스 이종이식 종양 모델에서 종양 성장도 유의하게 감소시켰다. 본 연구 결과는 새로운 NUAK1 억제제인 KI-301670이 PI3K/AKT 경로에 영향을 줌으로써 암세포의 성장을 직접 억제하여 항종양 효과를 나타내며, 이는 췌장암 치료를 위한 새로운 치료 후보가 될 수 있음을 시사한다.

미토콘드리아 매개 단백질 발현의 방출 및 억제. 또한 상피-간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition)와 PI3K/AKT/GSK3β 신호전달을 유의하게 감소시켰다. 정위(orthotopic) 유방암 모델에서, 이러한 병용 처치는 단일 약물로 처리한 군에 비해 종양 성장을 유의하게 억제하고 종양 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 증가시켰다. 종합하면, 본 연구는 팔보시클립(palbociclib)과 리도카인(lidocaine)의 병용이 PI3K/AKT/GSK3β 경로 억제를 통해 유방암 세포에 대해 상승(synergistic)적인 항암 효과를 나타냄을 보여주며, 이 병용요법이 유방암에 대한 효과적인 치료가 될 수 있음을 시사한다.

췌관 선암종(PDAC)은 세포외기질(ECM)이 풍부한 암으로, 종양 내로 약물이 확산되는 것을 억제하여 화학요법에 대한 내성을 촉진한다. 디스코이딘 도메인 수용체 1(Discoidin domain receptor 1, DDR1)은 종양 ECM의 주요 구성요소인 콜라겐과 결합함으로써 종양 진행과 약물 내성을 증가시킨다. 따라서 DDR1 억제는 약물 전달 효율을 높이고 약물 감수성을 개선함으로써 항암 치료에서 도움이 될 수 있다. 본 연구에서는 새로운 DDR1 억제제인 KI-301690을 개발하고, 췌장암 치료에 널리 사용되는 세포독성 제제인 젬시타빈과의 병용이 항암 활성을 향상시킬 수 있는지 여부를 조사하였다. KI-301690은 젬시타빈과 함께 병용될 때 췌장암 세포의 증식을 억제하는 데 시너지 효과를 보였다. 특히, 해당 병용은 젬시타빈 단독에 비해 콜라겐, 피브로넥틴, 비멘틴을 포함하는 주요 종양 ECM 성분의 발현을 유의하게 감소시켰다. 또한 이 병용은 미토콘드리아 막전위(MMP)를 효과적으로 감소시켜 세포자멸사를 유도하였다. 더 나아가, 이 병용은 세포의 이동과 침윤을 시너지적으로 억제하였다. 병용투여의 향상된 항암 효과는 DDR1/PYK2/FAK 신호전달의 억제를 통해 설명될 수 있으며, 이는 췌장 이종이식(xenograft) 모델에서 종양 성장을 유의하게 감소시켰다. 우리의 결과는 KI-301690이 DDR1/PYK2/FAK 신호전달 경로 차단과 ECM 유도 화학요법 내성의 완화를 통해 비정상적인 ECM 발현을 억제하여, 데스모플라스틱(desmoplastic) 췌장 종양에서 젬시타빈의 세포자멸사를 효과적으로 유도함으로써 항종양 효과를 강화함을 보여준다.

Artemisiae Iwayomogii Herba 에탄올 추출물은 종양 세포의 증식을 유의하게 억제하였고, 더 많은 활성화된 절단 caspase-3를 동반하여 아폽토시스 세포 수를 증가시켰다. 기전 연구에 따르면 Artemisiae Iwayomogii Herba 에탄올 추출물은 간세포암종 세포에서 PI3K/AKT/mTOR 신호전달 경로를 효과적으로 억제하였다. 본 연구 결과는 Artemisiae Iwayomogii Herba 에탄올 추출물이 사람 간세포암종 세포에서 아폽토시스를 효율적으로 유도하고 성장, 이동, 침윤을 억제함과 동시에 PI3K/AKT/mTOR 경로를 차단할 수 있음을 보여준다. 따라서 우리는 Artemisiae Iwayomogii Herba 에탄올 추출물을 간세포암종의 예방 및 치료를 위한 새로운 천연 제제로 제안한다.

새로운 (nua) 키나제 패밀리 1(NUAK1)은 AMPK 관련 키나아제이며, 여러 종류의 암에서 그 발현이 종양의 악성도 및 불량한 예후와 연관되어 있어 암 치료의 표적이 될 가능성을 시사한다. 따라서 NUAK1을 표적으로 하는 억제제의 개발은 암에서의 치료 성과를 향상시킬 수 있다. 본 연구에서는 새로운 NUAK1 억제제인 KI-301670을 합성하고, 췌장암에서의 항암 효과와 작용 기전을 평가하였다. KI-301670은 췌장암의 성장과 증식을 효과적으로 억제하였으며, p27의 발현을 증가시키고 p-Rb 및 E2F1의 발현을 감소시킴으로써 세포주기 정지를 유도하여 현저한 G0/G1 정지를 나타내었다. 또한 절단된 PARP의 증가, TUNEL 양성 세포 및 annexin V 세포 집단의 증가와 더불어 미토콘드리아 막전위 상실을 통한 사이토크롬 c의 방출로 KI-301670의 세포자멸사 효과를 확인하였다. KI-301670은 췌장암 세포의 이동과 침윤을 억제하였다. 기전적으로, KI-301670은 췌장암 세포에서 PI3K/AKT 경로를 효과적으로 억제하였다. 더 나아가 마우스 이종이식 종양 모델에서 종양 성장도 유의하게 감소시켰다. 본 연구 결과는 새로운 NUAK1 억제제인 KI-301670이 PI3K/AKT 경로에 영향을 줌으로써 암세포의 성장을 직접 억제하여 항종양 효과를 나타내며, 이는 췌장암 치료를 위한 새로운 치료 후보가 될 수 있음을 시사한다.

미토콘드리아 매개 단백질 발현의 방출 및 억제. 또한 상피-간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition)와 PI3K/AKT/GSK3β 신호전달을 유의하게 감소시켰다. 정위(orthotopic) 유방암 모델에서, 이러한 병용 처치는 단일 약물로 처리한 군에 비해 종양 성장을 유의하게 억제하고 종양 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 증가시켰다. 종합하면, 본 연구는 팔보시클립(palbociclib)과 리도카인(lidocaine)의 병용이 PI3K/AKT/GSK3β 경로 억제를 통해 유방암 세포에 대해 상승(synergistic)적인 항암 효과를 나타냄을 보여주며, 이 병용요법이 유방암에 대한 효과적인 치료가 될 수 있음을 시사한다.

췌관 선암종(PDAC)은 세포외기질(ECM)이 풍부한 암으로, 종양 내로 약물이 확산되는 것을 억제하여 화학요법에 대한 내성을 촉진한다. 디스코이딘 도메인 수용체 1(Discoidin domain receptor 1, DDR1)은 종양 ECM의 주요 구성요소인 콜라겐과 결합함으로써 종양 진행과 약물 내성을 증가시킨다. 따라서 DDR1 억제는 약물 전달 효율을 높이고 약물 감수성을 개선함으로써 항암 치료에서 도움이 될 수 있다. 본 연구에서는 새로운 DDR1 억제제인 KI-301690을 개발하고, 췌장암 치료에 널리 사용되는 세포독성 제제인 젬시타빈과의 병용이 항암 활성을 향상시킬 수 있는지 여부를 조사하였다. KI-301690은 젬시타빈과 함께 병용될 때 췌장암 세포의 증식을 억제하는 데 시너지 효과를 보였다. 특히, 해당 병용은 젬시타빈 단독에 비해 콜라겐, 피브로넥틴, 비멘틴을 포함하는 주요 종양 ECM 성분의 발현을 유의하게 감소시켰다. 또한 이 병용은 미토콘드리아 막전위(MMP)를 효과적으로 감소시켜 세포자멸사를 유도하였다. 더 나아가, 이 병용은 세포의 이동과 침윤을 시너지적으로 억제하였다. 병용투여의 향상된 항암 효과는 DDR1/PYK2/FAK 신호전달의 억제를 통해 설명될 수 있으며, 이는 췌장 이종이식(xenograft) 모델에서 종양 성장을 유의하게 감소시켰다. 우리의 결과는 KI-301690이 DDR1/PYK2/FAK 신호전달 경로 차단과 ECM 유도 화학요법 내성의 완화를 통해 비정상적인 ECM 발현을 억제하여, 데스모플라스틱(desmoplastic) 췌장 종양에서 젬시타빈의 세포자멸사를 효과적으로 유도함으로써 항종양 효과를 강화함을 보여준다.

Artemisiae Iwayomogii Herba 에탄올 추출물은 종양 세포의 증식을 유의하게 억제하였고, 더 많은 활성화된 절단 caspase-3를 동반하여 아폽토시스 세포 수를 증가시켰다. 기전 연구에 따르면 Artemisiae Iwayomogii Herba 에탄올 추출물은 간세포암종 세포에서 PI3K/AKT/mTOR 신호전달 경로를 효과적으로 억제하였다. 본 연구 결과는 Artemisiae Iwayomogii Herba 에탄올 추출물이 사람 간세포암종 세포에서 아폽토시스를 효율적으로 유도하고 성장, 이동, 침윤을 억제함과 동시에 PI3K/AKT/mTOR 경로를 차단할 수 있음을 보여준다. 따라서 우리는 Artemisiae Iwayomogii Herba 에탄올 추출물을 간세포암종의 예방 및 치료를 위한 새로운 천연 제제로 제안한다.

두경부암(HNC)은 사이클린 D1의 증폭을 포함하여 세포주기 경로에서의 여러 이상으로 특징지어진다. 사이클린 의존성 키나아제 4/6(CDK4/6) 억제제인 팔보시클립(Palbociclib, PAL)은 HNC에서 세포주기 진행을 조절하는 것으로 보고되어 왔다. 그러나 최근 연구에서는 MEK(미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제)/ERK(세포외신호조절키나아제) 경로의 활성화를 통해 특정 세포가 PAL에 대해 획득 내성을 보인다는 사실이 밝혀졌다. 따라서 본 연구에서는 트라메티닙(Trametinib, TRA)으로 MEK/ERK 경로를 억제함으로써 HNC에서 PAL의 제한된 유효성을 극복할 수 있는지 조사하였다. HNC 세포에서 PAL 단독 및 TRA와의 병용이 세포 생존성에 미치는 영향을 평가한 결과, 병용 처치는 HNC 세포의 증식을 상승적으로(synergistically) 억제하였다. 병용 처치는 G0/G1 세포주기 정지와 함께 세포사멸(아폽토시스)을 유도하였다. 특히, 병용 처리에 의해 매개된 아폽토시스는 카스파제-3 활성의 증가 및 TUNEL 양성 아폽토시스 세포 수의 증가와 동반되었다. 이러한 결과는 세포주기 진행의 감소와 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK) 경로 활성의 감소와 일치하였다. HNC 이종이식 마우스 모델에서 PAL과 TRA는 종양 성장을 상승적으로 억제하고 종양세포의 아폽토시스를 증가시켰으며, 이는 TUNEL 양성 세포 수 증가와도 부합하였다. 단일 약물 처리군에 비해 병용 처리된 종양 조직에서 항증식 효과가 뚜렷하게 나타났다. 종합하면, 본 연구는 PAL과 TRA의 병용이 HNC에서 상승적 항암 효과를 발휘하며 세포주기 체크포인트 및 MEK/ERK 경로를 억제한다는 점을 보여주었고, 이는 HNC 치료에 대한 잠재적 적용 가능성을 시사한다.

당뇨병으로 인한 발기부전(ED)은 신경병증과 혈관병증으로 인해 신경염증에 의해 모두 악화되며, 포스포디에스터레이스 5형 억제제에 대한 반응이 흔히 저항적이다. 본 연구는 당뇨병 유발 신경혈관 손상에 대한 발광다이오드(LED) 치료의 효과를 당뇨 마우스 모델을 이용해 평가하였다. C57BL/6 마우스에 스트렙토조토신으로 당뇨를 유도한 후, RED(660 nm) 및 근적외선(NIR; 830 nm) LED 광을 단독 및 병용으로 각각 2주 동안 10일간 처리하였다. 기능적 및 분자적 분석을 통해 신경혈관 재생을 평가하였다. LED 치료는 해면체 내 압력(ICP)을 유의하게 개선하였으며, RED와 NIR 파장을 병용한 경우 ICP를 정상 수준의 90%까지 회복시켜 신경 및 혈관 기능이 향상되었음을 시사하였다. 조직학적 분석에서는 내피세포 밀도 증가, 혈관신생, 페리사이트 모집, 그리고 신경 재생이 관찰되었다. 분자적 결과는 신경영양인자(NGF, NT-3, BDNF), 혈관형성 표지자(VEGF, eNOS), 및 인산화된 PI3K의 상향조절과 함께, 세포자멸(apoptosis) 감소 및 세포증식 증가를 보여주었다. 이러한 결과는 LED 치료가 신경혈관 복구를 강화하고 신경염증 경로를 조절함으로써 당뇨병 유발 신경병증과 혈관병증을 완화한다는 것을 입증한다. 본 연구는 RED와 NIR LED 치료의 병용이 비침습적 당뇨병성 ED 및 관련 신경혈관 합병증 치료로서의 잠재력을 지니며, 환자 예후 개선을 위한 유망한 접근법을 제공함을 시사한다.

전립선암은 전 세계 남성에서 두 번째로 흔한 악성 종양이며, 암 관련 사망의 여섯 번째 주요 원인이다. 근치적 전립선절제술(Radical prostatectomy, RP)은 국소성 전립선암의 표준 치료이지만, 수술은 흔히 수술 후 발기부전(erectile dysfunction, ED)을 초래한다. 수술 이후 포스포다이에스터레이스 5 억제제의 치료 효능이 저조하다는 점은 해면체신경 재생을 촉진하고 해당 환자들의 발기 기능을 개선하기 위한 새로운 치료법 개발의 필요성을 시사한다. 본 연구에서는 해면체신경 손상(cavernous nerve injury, CNI) 마우스에서 발기 기능 보존을 위한 헤파린 결합 표피성장인자 유사 성장인자(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, HB-EGF)의 잠재력을 평가하고자 하였다. 그 결과, CNI 이후 발기조직에서 HB-EGF 발현이 1일째에 유의하게 감소함을 확인하였다. ex vivo 및 in vitro 연구에서는 HB-EGF가 주요 골반신경절 뉴라이트의 분지(sprouting)와 neuro-2a(N2a) 세포의 이동을 촉진함을 보여주었다. In vivo 연구에서는 외인성 HB-EGF 처치가 CNI 마우스의 발기 기능을 대조군(sham) 수준의 86.9%까지 유의하게 회복시켰다. 면역형광 염색 결과, 세포 증식을 유도하고 아폽토시스 및 반응성 산소종(reactive oxygen species, ROS) 생성은 감소시켜 벽세포(mural) 및 신경세포가 보존됨을 관찰하였다. 웨스턴 블롯 분석에서는 HB-EGF가 단백질 키나아제 B(protein kinase B)와 세포외 신호 조절 키나아제(extracellular signal-regulated kinase, ERK) 활성화를 상향 조절하고, 영양인자(neurotrophic factor) 발현을 증가시켰다. 종합하면, HB-EGF는 RP 수술 후 ED 치료를 위한 주요 유망 치료제이다.

비만은 여러 대사 장애와 연관된 전 세계적인 건강 문제이다. Garcinia cambogia, 카테킨, 공액 리놀레산(conjugated linoleic acid; CLAs) (GC 복합체)와 같은 기존의 식이 보충제는 체중 감량을 위해 널리 사용되지만, 장기적인 효능과 안전성에 대한 우려가 제기되어 왔다. 최근의 영양 연구 발전은 식이 미네랄 원소를 병합하면 비만 치료의 결과를 향상시킬 수 있을 가능성을 시사한다. 본 연구의 목적은 고지방식이(high-fat diet; HFD)로 유도된 비만 마우스 모델에서 GC 복합체와 함께 투여한 칼륨의 잠재적 상승효과를 규명하는 것이다. 12주 동안 매일 경구 투여했을 때, HFD+GC+칼륨 군은 HFD 군에 비해 백색 및 갈색 지방 조직 모두에서 지방세포 크기가 상승적으로 감소하여 지방 저장이 줄어듦을 나타냈다. 또한 HFD+GC+칼륨 군은 HFD 군과 비교하여 독성 없이 공복 혈당과 총 콜레스테롤 수치가 감소하는 등 대사 프로파일이 현저하게 개선되었다. 조직학적 분석은 H&E 및 Oil Red-O 염색을 통해 HFD+GC+칼륨 군에서 간 지방증(hepatic steatosis)과 지질 축적이 현저히 감소함을 보여 치료의 효과를 확인하였다. 특히, 본 연구는 칼륨 보충이 GC 복합체와 병용될 때, 인산화 아세틸-CoA 카복실레이스 1 (phosphorylated acetyl-CoA carboxylase 1; p-ACC1) 및 카르니틴 팔미토일트랜스퍼레이스 I (carnitine palmitoyltransferase I; CPT1)의 발현을 증가시키고, IGF1R/PI3K/AKT/GSK3β 축을 통해 지방산 합성효소(fatty acid synthase; FAS)와 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1 (sterol regulatory element-binding protein 1; SREBP1)의 수준을 감소시킴으로써 지질 대사와 에너지 소비를 개선함을 보여주었다. 이러한 결과는 GC 복합체와 식이 칼륨의 병용이 지방 축적을 감소시키고 대사 건강을 향상시킴으로써 비만 관리에 안전한 전략이 되며 상승효과를 제공할 수 있음을 시사한다.

췌관 선암(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)은 정상 췌장 조직에 비해 변화된 대사 프로파일을 보인다. 그러나 실제 췌장 조직을 대상으로 한 연구는 제한적이다. 무표적 대사체 분석을 종양 54쌍과 이를 매칭한 정상 조직 54쌍에 대해 수행하였다. 타우린 수준은 별도의 PDAC 및 정상 조직에서 면역조직화학염색(IHC)으로 검증하였다. 전사체(transcriptomics) 및 단백질체(proteomics) 데이터에 대한 생물정보학적 분석을 통해 타우린 대사와 연관된 유전자를 평가하였다. 동정된 타우린 관련 유전자는 유전자 조절(gene modulation)을 통해 검증하였다. 환자 데이터를 이용하여 임상적 함의를 평가하였다. 대사체 분석 결과, PDAC에서 정상 조직에 비해 타우린이 2.51배 증가하는 것으로 나타났으며(n=54), IHC는 독립 표본에서도 이를 확인하였다(PDAC n=99, 정상 n=19). 생물정보학적 분석은 타우린 대사를 조절하는 핵심 유전자로 2-aminoethanethiol dioxygenase(ADO)를 확인하였다. 조직 마이크로어레이(tissue microarray)에서의 IHC(39 PDAC, 10 정상)로 PDAC에서 ADO의 상승을 확인하였다. ADO-타우린 축은 PDAC의 재발과 무병생존에 상관관계를 보였다. ADO를 knockdown하면 마우스 이종이식(xenograft) 모델에서 암세포의 증식과 종양 성장이 감소하였다. MEK 관련 신호전달 경로는 ADO-타우린 대사에 의해 조절되는 것으로 시사된다. 본 다중-오믹스(multi-omics) 조사에서는 ADO의 상향조절에 의해 매개되는 PDAC에서의 타우린 합성 증가를 확인하였다. ADO-타우린 축은 PDAC의 예후를 위한 바이오마커이자 치료 표적이 될 수 있다.