소장에서의 유전자 발현.

섬유화는 세포외기질이 과도하게 축적되는 특징을 가지며, 정상 조직의 구조를 교란하고 장기 기능 장애를 유발하며 다수의 만성 질환의 발생에 기여한다. 본 총설은 변형성장인자-β (TGF-β)에 의해 유의하게 유도되는 전사인자인 Krüppel-like factor 10 (KLF10)과, 다양한 조직에서 섬유화의 병인 및 진행 과정에서의 역할을 다룬다. KLF10은 처음에 TGF-β 유도성 조기 유전자 1 (TGF-β-inducible early gene-1, TIEG1)로 확인되었으며, 세포 증식, 분화, 세포사멸 및 면역 반응을 포함한 주요 생물학적 과정에 관여한다. 본 분석에서는 섬유화성 질환에서 KLF10의 유전자 및 단백질 구조, 상호작용 파트너, 그리고 상황 의존적인 기능을 조사하였다. 본 총설은 TGF-β와 같은 핵심 신호전달 경로와의 KLF10 상호작용 및 섬유화 조직에서의 유전자 발현 조절을 뒷받침하는 최근의 연구 결과를 강조한다. 또한 조직 유형 및 섬유화의 맥락에 따라 KLF10이 섬유화를 촉진하면서도 억제하는 이중 역할을 하는 점을 살펴보았다. 아울러 본 총설은 핵심 병적 기전에서의 조절 역할에 근거하여 섬유화성 질환에서 KLF10을 표적화하는 치료적 잠재력을 논의한다. 현재까지의 연구를 통합함으로써, 본 총설은 섬유화에서 KLF10의 다면적 역할에 대한 이해를 증진하고, 섬유화성 질환을 억제하기 위한 치료 표적로서의 잠재력에 대한 후속 연구를 촉진하고자 한다.

프로그래밍된 사멸 리간드 1(Programmed death ligand 1, PD-L1)은 암의 면역 회피에 중추적인 역할을 하며, 암 면역치료를 위한 핵심 표적이다. 본 총설은 PD-L1의 안정성과 기능에 결정적으로 중요한, 유비퀴틴화 및 탈유비퀴틴화(deubiquitination)의 역동적 과정에 따른 PD-L1 조절에 초점을 맞춘다. 여기서는 암세포에서 PD-L1 발현을 조절하는 다양한 E3 유비퀴틴 리가아제와 탈유비퀴틴화 효소(DUBs)에 관련된 정교한 기전을 조사하였다. 특정 리가아제들은 PD-L1을 분해를 위한 표지로 지정하는 역할을 중심으로 상세히 논의한다. 또한 유비퀴틴 사슬을 제거함으로써 PD-L1을 안정화시키는 DUB의 작용도 다룬다. 이러한 효소들 간의 상호작용은 PD-L1의 수준을 결정할 뿐 아니라 암의 진행과 면역치료에 대한 환자의 반응에도 영향을 미친다. 더 나아가, 이러한 조절 경로를 표적으로 하는 치료적 함의를 논의하고, PD-L1/PD-1 기반 치료의 효능을 향상시키기 위한 새로운 전략을 제안한다. 본 총설은 PD-L1 조절의 복잡성과 종양 미세환경 및 면역치료 결과에 대한 중대한 영향을 강조한다.

TGF-β는 암을 포함하여 생리적 과정과 병적 과정 모두에서 중요한 역할을 하는 다기능성 사이토카인이다. 특히 TGF-β는 종양 발생 과정의 단계에 따라 종양 억제자 또는 종양 촉진자로서의 이중적 역할을 수행한다. TGF-β의 비정상적으로 증가된 생성은 종양 진행, 혈관형성 및 전이뿐 아니라 면역 회피와도 강하게 연관되어 있음이 제시되어 왔다. 따라서 과활성화된 TGF-β 신호전달은 암 치료를 위한 잠재적 치료 표적으로 여겨진다. 과활성화된 TGF-β 신호전달을 억제하는 수많은 억제제가 개발되었으며, 그중 일부는 현재 임상시험에 들어가 있다. 본 총설은 종양 미세환경에서 종양 진행과 면역 회피에 기여하는 TGF-β 신호전달에 초점을 맞추고, 암 치료에서 단독 또는 병합 치료 접근으로서 TGF-β 신호전달 억제에 관한 최근의 성과를 제시한다.

간 섬유화는 세포외 기질 단백질이 과도하게 축적되는 특징을 지닌 진행성의 쇠약화 질환이다. 섬유화 형성의 주요 기여자인 성상세포(stellate cell) 활성은 Transforming growth factor (TGF-β)/SMAD 신호전달에 의해 영향을 받는다. Krüppel-like-factor (KLF) 10은 초기의 TGF-β 유도 유전자이지만, 간 성상세포 활성에서의 구체적 역할은 아직 명확하지 않다. 우리의 선행 연구에서는 KLF10 결손(Knockout) 마우스가 고(高)자당 식이(high-sucrose diet)를 섭취했을 때 중증 간 섬유화가 발생함을 보여주었다. 이러한 결과에 근거하여, 본 연구는 간 섬유화와 관련된 잠재적 표적 분자를 규명하고, KLF10이 간 성상세포 활성을 조절하는 기전이 무엇인지 조사하고자 하였다. 고자당 식이에 의해 중증 간 섬유화가 유도된 KLF10 결손 마우스의 간 조직에 대한 RNA 시퀀싱 분석을 통해, KLF10에 의해 조절될 수 있는 표적 유전자로 ATF3를 확인하였다. 불멸화된 인간 간 성상세포주인 LX-2 세포에서 TGF-β 처리 후 KLF10의 발현은 초기에는 유도된 반면, ATF3의 발현은 지연되어 유도되는 양상을 보였다. LX-2 세포에서 KLF10을 knockdown하면 섬유화 유발 단백질 수준의 상승으로 확인되는 바와 같이, TGF-β 매개 활성화가 증강되었다. 추가적인 기전 연구에서는 KLF10 knockdown이 TGF-β 신호전달을 촉진하고 ATF3 발현을 상향 조절함을 밝혔다. 반대로 KLF10의 과발현은 TGF-β 매개 활성화를 억제하고 ATF3 발현을 하향 조절하였다. 또한 화학적 샤페론(chemical chaperone)인 4-PBA 처리는 TGF-β 처리된 LX-2 세포에서 siKLF10에 의한 ATF3의 상향조절과 섬유화 반응을 완화시켰다. 종합하면, 본 연구 결과는 KLF10이 TGF-β 신호전달 경로의 음성 조절인자로 작용하여 ATF3 발현 조절을 통해 간 성상세포 활성화 및 섬유화 형성에 억제 효과를 나타낸다는 점을 시사한다. 이러한 결과는 간 섬유화 치료에서 KLF10-ATF3 축을 표적화하는 치료적 함의를 가질 가능성을 강조한다.

고전적으로 활성화된 전염증성 대식세포는, 전염증성 자극에 의해 순진한(naive) 대식세포에서 생성되며, 이 자극은 이들 세포의 연료 대사를 역동적으로 글리콜리시스(glycolysis) 쪽으로 재프로그래밍한다. 그 결과 세포 내 활성산소종(ROS) 수준이 증가하고, 이는 전염증성 매개체의 전사 활성화 및 분비를 유도한다. 본 연구는 Msr-B1(methionine sulfoxide reductase) 결핍 마우스에서, 전염증성 대식세포에서 단백질 메티오닌 환원(protein methionine reduction)이 부분적으로 손실되는 현상이 포도당과 피루브산을 포함한 연료 이용의 변화로 특징되는 독특한 대사 시그니처를 형성함을 보여준다. 이러한 변화는 또한 글리세르알데하이드 3-인산 탈수소효소(GAPDH) 상의 노출된 메티오닌 잔기(M44)의 지속적인 산화로 인해 적어도 부분적으로 설명되는 과염증(hyper-inflammation)과 연관되며, 그에 따라 GAPDH 응집이 유도되고 염증소체(inflammasome)가 활성화되어 이어서 인터루킨(IL)-1β 분비가 증가한다. MsrB1 녹아웃 마우스는 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)로 유도된 패혈증에 대한 감수성이 증가하므로, MsrB1-GAPDH 축은 단백질 환원-산화 항상성(protein redox homeostasis)이 대식세포의 대사 프로파일을 제어하고 결과적으로 이들의 기능을 조절하는 핵심 분자 기전일 수 있다.

10개의 결실(deletion)은 생체 내(in vivo)와 시험관 내(in vitro) 모두에서 자당(sucrose) 유도 간세포 세포사멸의 발달로 이어졌다. 또한 이는 간에서 섬유화 유전자의 발현을 유의하게 증가시키고 콜라겐 축적을 증가시켰다. 간 섬유화의 증가는 Smad3의 인산화 및 핵 내 위치의 증가와 함께 나타났다. 여기서 우리는 HSD(고당) 사료를 섭취한 마우스에서, KLF10의 부재 하에 소포체 스트레스 반응의 과활성화와 CCAAT/enhance-binding protein homologous protein(CHOP)에 의한 간세포의 아폽토시스가 발생하여 중증의 간 손상이 나타남을 보여준다. 본 연구는 KLF10이 지질생성(lipogenic) 상태에서 간 지방증(hepatic steatosis)이 간 섬유화로 진행되는 과정에 대해 보호적 역할을 수행함을 시사한다.

TGF-β 신호전달은 정상 및 전암성 세포에서는 종양 억제 역할을 수행하지만, 종양 발생의 후기 단계에서는 종양 진행을 촉진한다. TGF-β 신호전달 경로는 전사 수준 및 번역 후 기전을 포함하여 다양한 수준에서 엄격하게 조절된다. 수용체 및 Smad 단백질과 같은 신호전달 구성요소의 유비퀴틴화(ubiquitination)는 TGF-β 신호전달을 조절하는 핵심 기전 중 하나이다. 삼분자 모티프(tripartite motif; TRIM) 계열 단백질은 세포 성장, 분화, 면역 반응, 발암 등 다양한 세포 기능에 관여하는 것으로 알려진, 매우 보존적인 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질 군이다. 최근 등장한 연구들은 일부 TRIM 계열 단백질이 종양의 개시와 진행에서 중요한 조절자로 기능함을 보여주고 있다. 본 종설은 암과의 관련성을 바탕으로 TGF-β 신호전달 경로를 조절하는 TRIM 계열 단백질에 관한 현재의 지견을 요약한다.

자당(sucrose) 및 고과당옥수수시럽(high fructose corn syrup)의 형태로 존재하는 과당은 장 내 수송체에 의해 흡수되며 주로 소장에서 대사된다. 그러나 과당을 과도하게 섭취하면 소장의 흡수 능력을 초과하여 과당 흡수불량이 발생한다. 탄수화물 반응 요소 결합 단백질(carbohydrate response element-binding protein, ChREBP)은 탄수화물 섭취에 반응하여 해당과정(glycolytic) 및 지질생성(lipogenic) 유전자 발현에서 핵심적인 역할을 하는 기본 헬릭스-루프-헬릭스-류신 지퍼 전사인자이다. ChREBP는 처음에 간에서 포도당 반응성 인자로 확인되었으나, 최근의 근거는 ChREBP가 소장뿐 아니라 간에서도 과당 유발 지질생성과 포도당신생(gluconeogenesis)에 필수적임을 시사한다. 우리는 최근 ChREBP의 결실이 장에서 과당 수송 및 대사에 관여하는 유전자의 충분한 유도 부족을 통해 과당 불내성을 초래함을 확인하였다. 과당 섭취는 증가하고 있으며 대사성 및 위장관 질환과 밀접하게 연관되어 있으므로, ChREBP를 통한 세포 수준의 과당 감지와 대사에 대한 포괄적 이해는 새로운 치료 기회를 밝힐 수 있을 것이다. 이 미니 리뷰에서는 장에서의 과당 대사에 관해 최근의 진전, 과당에 의한 ChREBP의 조절 및 기능을 간략히 요약하고, 과도한 과당 섭취가 과민성 장증후군(IBS, irritable bowel syndrome)으로 이어질 수 있는 잠재적 기전을 규명하고자 한다. [BMB Reports 2018; 51(9): 429-436].

소장에서의 유전자 발현.

섬유화는 세포외기질이 과도하게 축적되는 특징을 가지며, 정상 조직의 구조를 교란하고 장기 기능 장애를 유발하며 다수의 만성 질환의 발생에 기여한다. 본 총설은 변형성장인자-β (TGF-β)에 의해 유의하게 유도되는 전사인자인 Krüppel-like factor 10 (KLF10)과, 다양한 조직에서 섬유화의 병인 및 진행 과정에서의 역할을 다룬다. KLF10은 처음에 TGF-β 유도성 조기 유전자 1 (TGF-β-inducible early gene-1, TIEG1)로 확인되었으며, 세포 증식, 분화, 세포사멸 및 면역 반응을 포함한 주요 생물학적 과정에 관여한다. 본 분석에서는 섬유화성 질환에서 KLF10의 유전자 및 단백질 구조, 상호작용 파트너, 그리고 상황 의존적인 기능을 조사하였다. 본 총설은 TGF-β와 같은 핵심 신호전달 경로와의 KLF10 상호작용 및 섬유화 조직에서의 유전자 발현 조절을 뒷받침하는 최근의 연구 결과를 강조한다. 또한 조직 유형 및 섬유화의 맥락에 따라 KLF10이 섬유화를 촉진하면서도 억제하는 이중 역할을 하는 점을 살펴보았다. 아울러 본 총설은 핵심 병적 기전에서의 조절 역할에 근거하여 섬유화성 질환에서 KLF10을 표적화하는 치료적 잠재력을 논의한다. 현재까지의 연구를 통합함으로써, 본 총설은 섬유화에서 KLF10의 다면적 역할에 대한 이해를 증진하고, 섬유화성 질환을 억제하기 위한 치료 표적로서의 잠재력에 대한 후속 연구를 촉진하고자 한다.

프로그래밍된 사멸 리간드 1(Programmed death ligand 1, PD-L1)은 암의 면역 회피에 중추적인 역할을 하며, 암 면역치료를 위한 핵심 표적이다. 본 총설은 PD-L1의 안정성과 기능에 결정적으로 중요한, 유비퀴틴화 및 탈유비퀴틴화(deubiquitination)의 역동적 과정에 따른 PD-L1 조절에 초점을 맞춘다. 여기서는 암세포에서 PD-L1 발현을 조절하는 다양한 E3 유비퀴틴 리가아제와 탈유비퀴틴화 효소(DUBs)에 관련된 정교한 기전을 조사하였다. 특정 리가아제들은 PD-L1을 분해를 위한 표지로 지정하는 역할을 중심으로 상세히 논의한다. 또한 유비퀴틴 사슬을 제거함으로써 PD-L1을 안정화시키는 DUB의 작용도 다룬다. 이러한 효소들 간의 상호작용은 PD-L1의 수준을 결정할 뿐 아니라 암의 진행과 면역치료에 대한 환자의 반응에도 영향을 미친다. 더 나아가, 이러한 조절 경로를 표적으로 하는 치료적 함의를 논의하고, PD-L1/PD-1 기반 치료의 효능을 향상시키기 위한 새로운 전략을 제안한다. 본 총설은 PD-L1 조절의 복잡성과 종양 미세환경 및 면역치료 결과에 대한 중대한 영향을 강조한다.