ErbB3는 유방암 세포에서 현저하게 과발현되며, 내성 및 전이에 연관되어 있다. 또한 ErbB3 발현 수준은 종양 침윤 림프구의 밀도가 낮은 것과 양의 상관관계를 보이며, 이는 예후 불량의 지표이다. 따라서 ErbB3는 암 면역치료를 위한 유망한 치료 표적이다. 본 연구에서는 vsv-g envelope-위장(envelope-pseudotyped) 렌티바이러스 벡터를 사용하여 제대혈 유래 1차 NK 세포를 형질도입함으로써 ErbB3 표적 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 변형 자연살해(NK) 세포를 생성하는 과정을 보고한다. 형질도입된 세포는 안정적인 CAR 발현 활성을 보였고, ErbB3 양성 유방암 세포주에 대한 세포독성이 증가하였다. 나아가 항-ErbB3(aErbB3) CAR-NK 세포는 관찰 가능한 부작용 없이 SK-BR-3 이종이식 마우스 모델에서 종양 부담을 강하게 감소시켰다. 이러한 결과는 aErbB3 CAR-NK 세포가 ErbB3 양성 유방암에 대한 표적 면역치료로서의 잠재력을 지니며, 기존 치료에 대한 유망한 대안이 될 수 있음을 시사한다.

= 2.2 nM)로, MSLN 양성 암세포에 선택적으로 결합할 수 있다. 구조 분석 결과, D3 Nb의 상보성 결정 부위(complementary determining region, CDR) 내의 소수성 상호작용과 수소 결합이 MSLN에 대한 강한 결합을 촉진하며, 그 결과 AKT/NF-κB 신호전달의 유의한 억제와 PAAD 종양발생의 핵심 동인인 섬유넥틴 1(fibronectin 1, FN1) 및 twist1의 하향 조절이 나타났다. 생체 내 연구에서는 D3 Nb 단독이 종양 진행을 억제함이 확인되었다. 또한 젬시타빈(gemcitabine) 탑재 리포좀과의 병용 하에( D3-LNP-GEM), MSLN 양성 종양으로의 선택적 전달이 세포독성을 유의하게 향상시키고 종양 퇴축을 촉진하였다. 이러한 결과는 MSLN 발현 악성종양에 대한 새로운 표적 치료제로서 D3-LNP-GEM 플랫폼의 잠재력을 시사하며, 전임상 모델에서 유망한 효능을 보여 임상적 평가를 지속할 수 있는 기반을 마련한다.

초록종양이 사용하는 면역 회피 기전을 규명하는 것은, 그들이 달리 내성을 보이는 면역치료에 대해 종양을 감작시키는 전략을 정의하는 데 도움이 될 수 있다. 본 연구에서 우리는 항아폽토시스(antiapoptotic) 유전자 API5가 종양 항원 특이 T 세포에 의해 유발되는 아폽토시스에 대해 종양을 내성화함으로써, 종양에서 면역 회피 유전자의 역할을 한다는 점을 보여주었다. API5 발현이 높은 종양 세포에서 RNAi 매개 침묵화를 수행하면 항원 특이 면역 감수성이 회복되었다. 반대로, API5^low 세포에 API5를 도입하면 면역 내성이 부여되었다. 기전 연구를 통해 API5가 FGFR1/PKCδ/ERK 효과기 경로를 통해 FGF2 신호를 상향 조절함으로써 내성을 매개하며, 그 결과 세포사멸 촉진(proapoptotic) 분자 BIM의 분해가 유발된다는 사실을 확인하였다. FGF2, PKCδ 또는 ERK를 차단하면, API5 발현이 높은 종양 세포에서 API5 침묵화의 효과가 마우스 또는 인간의 항원 특이 T 세포에 대해 동일한 양상으로 나타났다. 본 연구 결과는 표적 능동 면역치료의 효능을 증강하기 위해 억제할 수 있는 새로운 면역 회피 기전을 규명한다. Cancer Res; 74(13); 3556–66. ©2014 AACR.

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초록종양이 사용하는 면역 회피 기전을 규명하는 것은, 그렇지 않으면 저항성을 보이는 면역치료에 종양을 감작시키기 위한 전략을 정의할 수 있을지도 모른다. 본 연구에서 우리는 항아폽토시스 유전자 API5가 종양 항원-특이 T 세포에 의해 유발되는 세포사멸에 대해 종양을 저항성으로 만들어, 종양에서 면역 회피 유전자로 작용함을 보여준다. API5의 발현 수준이 높은 종양 세포에서 RNAi 매개 침묵을 실시하자, 항원-특이 면역 감수성이 회복되었다. 반대로, API5^low 세포에 API5를 도입하였을 때 면역 저항성이 부여되었다. 기전적 조사 결과, API5는 FGFR1/PKCδ/ERK 효과기 경로를 통해 FGF2 신호전달을 상향조절함으로써 저항성을 매개하였고, 이 과정은 proapoptotic 분자 BIM의 분해를 유발하였다. FGF2, PKCδ 또는 ERK를 차단하면, API5의 발현 수준이 높은 종양 세포에서 API5 침묵의 효과와 동일한 양상(phenocopy)을 각각 마우스 또는 사람의 항원-특이 T 세포에 대해 나타냈다. 본 연구 결과는 표적 능동 면역치료의 효능을 증강하기 위해 억제될 수 있는 새로운 면역 회피 기전을 제시한다. Cancer Res; 74(13); 3556–66. ©2014 AACR.

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우리의 데이터는 OX40 리간드가 사람 NK 세포의 강력한 증식에 대한 강력한 공동자극(co-stimulant)임을 시사하며, OX40-OX40L 축을 통한 동종형(homotypic) NK 세포 상호작용이 NK 세포 증식의 기전임을 나타냅니다.

프로그라눌린(Progranulin, PGRN)은 내피세포, 면역세포, 뉴런 및 지방세포에서 발현되는 시스테인-풍부 분비 단백질이다. PGRN은 성장인자 유사 특성을 가진 것으로 처음 확인되었으며, 조직 리모델링, 발달, 염증, 단백질 항상성에 관여하는 것으로 제시되어 왔다. 그러나 이러한 결과들은 논쟁적이며, 간 질환에서의 PGRN의 역할은 아직 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 만성 간질환의 두 가지 서로 다른 모델에서 PGRN의 효과를 평가하였다. 즉 메티오닌-콜린 결핍 식이(methionine-choline-deficient diet, MCD)에 의해 유도된 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)과 사염화탄소(carbon tetrachloride, CCl4)에 의해 유도된 간 섬유화 모델이다. PGRN의 장기 발현을 유도하기 위해, PGRN 발현 아데노바이러스를 슬개전근(tibialis anterior)에 주사로 전달하였다. CCl4-유도 섬유화 모델에서 PGRN은 핵 전사인자 카파 B(nuclear transcription factor kappa B, NF-κB) 인산화 억제를 통해 간 손상, 염증 및 섬유화에 대해 보호 효과를 보였다. 또한 PGRN은 MCD-유도 NASH 모델에서 지질 축적을 감소시키고 친염증성 사이토카인 생성 및 섬유화를 억제하였다. 시험관 내에서, 일차 대식세포 및 Raw 264.7 세포를 PGRN으로 전처리한 간세포에서 얻은 조건배지로 처리하고, 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)-α 또는 팔미테이트(palmitate)로 자극하기 전에 노출시켰을 때 친염증성 유전자들의 발현이 감소하였다. 더 나아가 PGRN은 간세포 손상 및 일차 성상세포(primary stellate cell) 활성화의 세포 배양 모델에서 염증 및 섬유화 관련 유전자 발현을 억제하였다. 이러한 관찰은 간 손상에서 PGRN의 역할에 대한 이해를 증진시키며, 만성 염증성 간질환에서 PGRN 전달을 잠재적 치료 전략으로 제시한다.

위암(GC)의 발생과 예후를 좌우하는 핵심 요인들은 충분히 규명되어 있지 않아, 검증된 치료 표적의 수가 부족한 실정이다. 잠재적 분자 표적을 확인하기 위해, 우리는 위암 환자의 유전자 발현 데이터(jene expression data)를 분석하고 핵 수용체인 ESRRG를 후보 종양억제인자로 확인하였다. ESRRG의 발현은 위암에서 감소되어 있으며, 임상적 예후 불량을 예측한다. 특히, ESRRG는 위암 세포의 증식과 종양형성을 억제한다. 유전자 발현 프로파일링 결과는 ESRRG가 TCF4/LEF1의 CCND1 프로모터 결합을 억제함으로써 Wnt 신호전달을 길항한다는 것을 시사한다. 실제로 위암 환자에서 ESRRG의 수준은 Wnt 신호전달 관련 유전자들과 역상관 관계를 보이는 것으로 확인되었다. 더욱이 ESRRG 작용제인 DY131은 암의 성장(a cancer growth)을 억제하고 Wnt 신호전달 유전자의 발현을 억제한다. 따라서 본 연구 결과는 ESRRG가 위암에서 Wnt 신호전달 경로의 음성 조절자로 기능하며, 이 암에 대한 잠재적 치료 표적임을 보여준다.