염증은 조직 손상, 복구 및 질병 과정에서 핵심적인 역할을 하며, 면역 반응과 세포 과정의 복잡한 상호작용을 조율한다. 최근 연구들은 염증과 줄기세포 역학(stem cell dynamics) 사이의 정교한 연관성을 밝혀내면서, 조직 재생에서 줄기세포가 중심적 역할을 한다는 점을 조명하고 있다. 본 종설은 상피 줄기세포 역학을 형성하는 데에서 염증이 갖는 중요성과, 그로 인한 조직 복구, 재생 및 노화에 대한 함의를 강조한다. 우리는 염증과 줄기세포 간의 다면적 상호작용을 탐색하며, 특히 염증성 신호가 줄기세포의 행동과 운명(fate)에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 호흡기계에서 이들 미세환경(niche)이 어떻게 재구성되는지를 중점적으로 다룬다. 또한, 염증성 기억(inflammatory memory)이라는 상피 줄기세포의 개념을 논의하는데, 이는 선행된 염증 자극이 이러한 세포에 향상된 재생 잠재력을 부여하고, 조직의 완전성과 기능을 유지하기 위한 지속적인 보호 기전을 부여한다는 내용이다. 나아가 우리는 염증에 의해 유도되는 세포 노화(cell senescence)가 조직 재생과 노화에 미치는 영향을 검토하고, 신호 전달 경로의 조절, 후성유전학적 변화(epigenetic modifications), 그리고 세포 간 crosstalk의 기저 분자 기전을 심층적으로 살펴본다. 이러한 역동적 과정들을 이해하는 것은 조직 항상성(tissue homeostasis)과 복구에 대한 지식을 심화시키는 데 그치지 않고, 폐질환을 예방하기 위한 재생의학(regenerative medicine) 전략에 중대한 함의를 제공한다.

성인 줄기세포에서 세포의 가소성을 획득하는 것은 조직 손상 후 신속한 재생에 필수적이나, 이러한 과정의 기저 분자 기전은 아직 충분히 알려져 있지 않다. 우리의 자료는 폐포 재생 동안 염증성 신호가 기도 전구세포의 분화 가소성을 조절하는 조율을 드러낸다. 손상 후 섬모세포에서 IL-1β 신호전달 의존적으로 Jag1/2 발현이 조절되면, 분비세포에서 Notch 신호전달이 억제되어 재프로그래밍과 분화 가소성의 획득을 유도한다. 우리는 분비세포 운명이 폐포 2형(AT2) 세포로 전환되는 과정에서 전사인자 Fosl2/Fra2가 핵심적인 역할을 함을 규명했으며, 이때 분비계통의 구별되는 유전적 및 후성유전학적 표지들이 보존된 채로 AT2 세포로 전환됨을 확인하였다. 더 나아가 KDR/FLK-1 양성(human secretory cells) 인간 분비세포가 Notch 억제를 통해 AT2 세포를 생성할 수 있는 보존된 능력을 지님을 밝혀냈다. 본 연구 결과는 손상 치유 과정에서 분비세포의 운명 결정에 있어 IL-1β–Notch–Fosl2 축의 기능적 역할을 보여주며, 인간 폐의 폐포 재생을 위한 새로운 잠재적 치료 표적을 제안한다.

조직 재생은 다양한 세포 계층과 상태에 의해 매개되는 다단계 과정이며, 이는 또한 조직 기능장애와 병인에 연루되어 있다. 본 연구에서는 단일세포 RNA 시퀀싱을 생체 내 계통추적(in vivo lineage tracing) 및 오가노이드 모델과 결합하여, 손상 복구와 폐 재생 과정에서 폐포 계통 세포의 궤적을 정밀하게 지도화하였다. 우리는 폐포 재생 동안 나타나는 독특한 AT2 계통 세포 집단인 손상 관련 일과성 전구세포(damage-associated transient progenitors, DATPs)를 확인하였다. 또한 간질성 대식세포 유래 IL-1β가 Il1r1을 발현하는 AT2 세포의 일부 집단을 HIF1α 매개 해당과정(glycolysis) 경로를 통해 DATPs로 전환되도록 선행(prime)하며, 이 과정이 성숙한 AT1 세포로의 분화에 필요함을 발견하였다. 특히, IL-1β에 의해 매개되는 만성 염증은 AT1 분화를 억제하여 DATPs의 비정상적 축적과 폐포 재생의 손상을 초래하였다. 종합하면, 이러한 단계적 세포 운명 전환에 대한 지도화는 염증성 미세환경이 줄기세포의 운명과 행동을 조절함으로써 폐포 재생을 어떻게 제어하는지 보여준다.

요약: 조직 재생은 다양한 세포 계층과 상태로 구성된 다단계 과정으로, 조직 기능장애 및 병인 과정에도 관여한다. 본 연구에서는 단일세포 RNA 시퀀싱 분석을 체내 계통추적 및 오르가노이드 모델과 결합하여, 손상 후 치유 및 재생 과정에서 폐포 계통 세포의 궤적을 정밀하게 지도화하였다. 우리는 폐포 재생 중에 형성되는 뚜렷한 AT2-계통 세포 집단으로 Damage-Associated Transient Progenitors(DATPs)를 확인하였다. 구체적으로, 간질성 대식세포가 분비하는 IL-1β가 Hif1a-매개 해당과정(glycolysis) 경로를 통해 Il1r1+ AT2 세포의 일부 아집단을 DATPs로 전환시키는 시동 인자임을 발견했으며, 이들 DATPs는 성숙 AT1 세포 분화를 매개하는 기능적 인자였다. 또한 IL-1β에 의해 매개되는 만성 염증이 AT1 세포로의 분화를 방해하여 DATPs의 비정상적 축적과 폐포 분화의 손상을 초래함을 보여주었다. 세포 운명 전환에 대한 단계적 정밀 지도를 통해, 염증성 미세환경이 줄기세포의 운명 행동을 지시함으로써 폐포 재생을 어떻게 저해하는지 설명한다.

줄기세포 운명을 지배하는 조절 신호의 교란은 종양형성으로 향하는 경로를 연다. 이러한 프로그램이 어떻게 불안정해지는지 규명하기 위해, 우리는 생체 내에서 수천 종의 마우스 야생형 및 KrasG12D 변이 대유세포(AT2) 줄기세포를 운명추적(fate-mapping)하고, 서로 다른 종양유발 능력을 표지하는 두 가지 독립적인 AT2 아집단에 대한 증거를 확인한다. 단일세포 전사체(single-cell transcriptomics)와 클론 분석(clonal analyses)을 결합함으로써, 우리는 폐 재생과 종양형성 사이에 뚜렷한 유사성이 있음을 밝혀, AT2 재프로그래밍의 공통 활성화 인자로 Il1r1을 시사한다. 또한 종양의 진화는 계통성 불충실성(lineage infidelity)의 획득과 변이 상태 간의 가역적 전이(reversible transitions)를 통해 진행되며, 이는 다시 야생형 AT2의 역학을 조절함을 보여준다. 마지막으로, 지속적인 핵 인자 κB(NF-κB) 활성화가 종양형성을 재생과 구별되게 만들며, 이를 통해 변이 세포가 분화를 종양 성장에 유리하게 전복(subvert)할 수 있음을 규명한다.

성인 조직의 항상성 유지는 줄기세포(SCs)와 조직에 상주하는 면역세포 간의 기능적 상호 소통에 의존한다. 이러한 상호성은 생애 초기의 조직 기관형성(tissue organogenesis)에도 필수적이다. 피부에는 출생 후 처음 두 주 이내에 축적되는 비교적 큰 수의 조절 T 세포(Tregs)가 존재한다. 생후 첫 주 동안의 초기 피부 정착 T 세포(ETregs, early skin seeding Tregs)의 기능적 역할은 현재까지 규명되지 않았다. 본 연구에서는 피부 Tregs가 출생 후 3일차(P3)부터 이미 확인되며, 활성화 표지자 발현의 역동적인 흐름(dynamic flux)에 진입함을 보였다. P6-P8 시기에 한정된 시점의 ETreg 고갈은, 이후 시기에서는 아니었으며, 유년기에서 모낭(HF) 멜라노사이트 줄기세포(MeSC, melanocyte SC)가 매개하는 피부 색소침착에 결함을 초래했다. P9에서 전(全)피부를 대상으로 한 전사체(transcriptomic) 분석은 MeSC 표지자의 즉각적이고 현저한 변화를 보여주었으며, 동시에 모낭의 PPARγ 표적 유전자에도 교란이 나타났다. 그에 따라 PPARγ 길항 억제(PPARγ antagonization)를 단기간 병행한 시점의 ETreg 고갈은 피부 색소침착을 회복시켰다. P9 피부에 대한 단일세포 프로파일링(single-cell profiling) 결과, ETregs의 소실에 따라 PPARγ 신호전달 활성은 모낭 상피(HF epithelium)에서 우선적으로 감소하는 것으로 나타났다. 마지막으로, 멜라닌 결핍과 그에 따른 피부 탈색(pigmentation/depigmentation)을 특징으로 하는 인체 조직 질환인 백반증(vitiligo)의 단일세포 전사체 변화를 탐색했다. 이러한 분석은 병변 부위의 백반증 피부에서 유래한 HF 세포가 건강한 대조군에 비해 PPARγ 경로 활성의 유의미한 하향조절을 보임을 시사했다. 전반적으로, 신생아기 피부의 ETregs는 HF에서의 PPARγ 신호전달을 유지하는 데 결정적으로 중요하며, 이는 출생 후 발달 과정에서 MeSC가 매개하는 피부 색소침착을 촉진하는 데 필수적이다.

발암원인 이온화 방사선(IR)이 건강한 체세포에 미치는 포괄적 유전체 영향은 여전히 불명확하다. 방사선에 노출된 마우스 및 사람 단일 세포로부터 증식시킨 클론에 대해 대규모 전유전체 염기서열분석(WGS)을 수행한 결과, IR은 균형 잡힌 역위, 전좌, 복합 SV(결실-삽입, 결실-역위, 결실-전좌 복합체) 및 복잡한 유전체 재배열(CGRs)로서 chromoplexy, chromothripsis, breakage-fusion-bridge(파열-융합-브리지) 주기에 의한 SV를 포함하는, 짧은 삽입/결실(indels)과 구조 변이(SVs)의 특징적인 스펙트럼을 유도함을 확인하였다. 이러한 결과는 1 Gy의 IR 노출이 높은 세포 간 무작위성에도 불구하고, Gb 유전체당 평균 2.33개의 변이 사건을 유발하며, 이는 2.15개의 indels, 0.17개의 SVs, 0.01개의 CGRs로 구성됨을 시사한다. 변이 부담은 선량률이나 세포 유형과 무관하게 총 조사 선량에 의존하였다. 또한 이러한 결과는 IR 유발 이차성 암 및 클론화 없이 단일 세포에서도 추가로 검증되었다. 전반적으로 본 연구는 정상 포유류 유전체에 대한 IR의 영향을 포괄적이고 명확한 관점에서 조명한다.

조직 항상성은 줄기세포의 계통 충실성을 필요로 한다. 세포 운명 지정과 분화의 조절 이상은 다양한 질병으로 이어지지만, 이러한 과정들을 지배하는 세포 및 분자 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서 우리는 YAP/TAZ의 활성화가 기도 분비세포를 재프로그래밍하여, 이후 세포 정체성을 상실하고 폐에서 편평성 폐포 제1형(AT1) 운명을 획득하게 함을 입증한다. 이러한 세포 운명 전환은 손상 관련 일과성 전구세포(DATPs)의 독특한 전이적 세포 상태에 의해 매개되며, DATPs는 최근 마우스와 사람의 폐에서 손상 회복 과정 중에 출현하는 것으로 보고되었다. 또한 우리는 기도 분비세포가 AT1 운명으로 전환되는 데 YAP/TAZ 신호전달 연쇄가 필수적이며, 이는 생체 내에서 mTORC1/ATF4 매개 아미노산 대사를 조절함으로써 이루어진다는 점을 추가로 규명한다. 중요하게도, 우리는 세기관지 폐쇄 증후군의 변화된 기도 상피에서 YAP/TAZ–mTORC1–ATF4 축의 비정상적 활성화를 관찰했는데, 여기에는 DATP 및 중증 폐섬유화를 동반한 AT1 세포의 상당한 출현이 포함되었다. mTORC1 활성에 대한 유전학적 및 약리학적 억제는 YAP/TAZ 활성에 의해 유도되는 계통 전환과 하부상피 섬유화를 억제하였으며, 이는 사람의 섬유화성 폐질환에 대한 잠재적 치료 표적을 시사한다.

염증은 조직 손상, 복구 및 질병 과정에서 핵심적인 역할을 하며, 면역 반응과 세포 과정의 복잡한 상호작용을 조율한다. 최근 연구들은 염증과 줄기세포 역학(stem cell dynamics) 사이의 정교한 연관성을 밝혀내면서, 조직 재생에서 줄기세포가 중심적 역할을 한다는 점을 조명하고 있다. 본 종설은 상피 줄기세포 역학을 형성하는 데에서 염증이 갖는 중요성과, 그로 인한 조직 복구, 재생 및 노화에 대한 함의를 강조한다. 우리는 염증과 줄기세포 간의 다면적 상호작용을 탐색하며, 특히 염증성 신호가 줄기세포의 행동과 운명(fate)에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 호흡기계에서 이들 미세환경(niche)이 어떻게 재구성되는지를 중점적으로 다룬다. 또한, 염증성 기억(inflammatory memory)이라는 상피 줄기세포의 개념을 논의하는데, 이는 선행된 염증 자극이 이러한 세포에 향상된 재생 잠재력을 부여하고, 조직의 완전성과 기능을 유지하기 위한 지속적인 보호 기전을 부여한다는 내용이다. 나아가 우리는 염증에 의해 유도되는 세포 노화(cell senescence)가 조직 재생과 노화에 미치는 영향을 검토하고, 신호 전달 경로의 조절, 후성유전학적 변화(epigenetic modifications), 그리고 세포 간 crosstalk의 기저 분자 기전을 심층적으로 살펴본다. 이러한 역동적 과정들을 이해하는 것은 조직 항상성(tissue homeostasis)과 복구에 대한 지식을 심화시키는 데 그치지 않고, 폐질환을 예방하기 위한 재생의학(regenerative medicine) 전략에 중대한 함의를 제공한다.

성인 줄기세포에서 세포의 가소성을 획득하는 것은 조직 손상 후 신속한 재생에 필수적이나, 이러한 과정의 기저 분자 기전은 아직 충분히 알려져 있지 않다. 우리의 자료는 폐포 재생 동안 염증성 신호가 기도 전구세포의 분화 가소성을 조절하는 조율을 드러낸다. 손상 후 섬모세포에서 IL-1β 신호전달 의존적으로 Jag1/2 발현이 조절되면, 분비세포에서 Notch 신호전달이 억제되어 재프로그래밍과 분화 가소성의 획득을 유도한다. 우리는 분비세포 운명이 폐포 2형(AT2) 세포로 전환되는 과정에서 전사인자 Fosl2/Fra2가 핵심적인 역할을 함을 규명했으며, 이때 분비계통의 구별되는 유전적 및 후성유전학적 표지들이 보존된 채로 AT2 세포로 전환됨을 확인하였다. 더 나아가 KDR/FLK-1 양성(human secretory cells) 인간 분비세포가 Notch 억제를 통해 AT2 세포를 생성할 수 있는 보존된 능력을 지님을 밝혀냈다. 본 연구 결과는 손상 치유 과정에서 분비세포의 운명 결정에 있어 IL-1β–Notch–Fosl2 축의 기능적 역할을 보여주며, 인간 폐의 폐포 재생을 위한 새로운 잠재적 치료 표적을 제안한다.

조직 재생은 다양한 세포 계층과 상태에 의해 매개되는 다단계 과정이며, 이는 또한 조직 기능장애와 병인에 연루되어 있다. 본 연구에서는 단일세포 RNA 시퀀싱을 생체 내 계통추적(in vivo lineage tracing) 및 오가노이드 모델과 결합하여, 손상 복구와 폐 재생 과정에서 폐포 계통 세포의 궤적을 정밀하게 지도화하였다. 우리는 폐포 재생 동안 나타나는 독특한 AT2 계통 세포 집단인 손상 관련 일과성 전구세포(damage-associated transient progenitors, DATPs)를 확인하였다. 또한 간질성 대식세포 유래 IL-1β가 Il1r1을 발현하는 AT2 세포의 일부 집단을 HIF1α 매개 해당과정(glycolysis) 경로를 통해 DATPs로 전환되도록 선행(prime)하며, 이 과정이 성숙한 AT1 세포로의 분화에 필요함을 발견하였다. 특히, IL-1β에 의해 매개되는 만성 염증은 AT1 분화를 억제하여 DATPs의 비정상적 축적과 폐포 재생의 손상을 초래하였다. 종합하면, 이러한 단계적 세포 운명 전환에 대한 지도화는 염증성 미세환경이 줄기세포의 운명과 행동을 조절함으로써 폐포 재생을 어떻게 제어하는지 보여준다.