정신장애는 불안, 주요우울장애(major depressive depression, MDD), 자폐스펙트럼장애(autism spectrum disorder, ASD)를 포함하는 대표적인 뇌 장애의 한 유형이며, 유전적 이질성, 후성유전적 조절 이상, 비정상적인 형태학적 및 생화학적 상태 등 다수의 원인에 의해 발생한다. 실로시빈(psilocybin) 및 리세르그산 디에틸아마이드(lysergic acid diethylamide, LSD)와 같은 사이키델릭 약물은 흥미로운 치료 옵션으로 새롭게 주목받고 있으며, 정신장애에서의 잠재적 치료 효과가 점진적으로 입증되어 왔다. 그러나 개인성, 복잡한 유전적 상호작용, 정교한 신경회로로부터 비롯되는 정신질환의 다면적 양상은 사이키델릭의 전신 약물학에 영향을 미쳐, 상이한 치료 효율로 이어질 수 있는 기제들의 통합을 교란한다. 사이키델릭 약물의 정확한 처방은 여전히 불명확하며, 약물 개발을 최적화하기 위한 고도화된 접근이 필요하다. 여기에서는 정신장애에서 사이키델릭의 다양한 약리학적 효과를 보여주는 최근 연구들을 검토하고, 구조-기능, 미생물총-장-뇌 축(microbiota-gut-brain axis), 전사체(transcriptome)에 대한 새롭게 부상하는 관점을 논의한다. 또한 빅데이터를 기반으로 한 약물 개발을 위해 딥러닝의 적용 가능성이 강조된다. 이러한 접근은 약리학적 기제 및 개인 간 요인에 대한 통찰을 제공하여, 고도 정밀의료를 위한 약물 발견 및 개발을 강화할 수 있다.

암의 휴면(dormancy)을 규명하는 작업은 본래부터 수행되어야 할 과제로, 원발성 종양의 완화 후 암이 치명적으로 재발하는 데 기여할 수 있다. 정지 상태(quiescence)의 세포는 고요한 상태에서 단기 또는 장기적으로 생존할 수 있고, 유전적 또는 후성유전적 변화를 겪을 수 있으며, 특정한 상황적 단서(contextual cues)를 통해 재발을 개시할 수 있다. 이러한 휴면 상태는 항암제 치료를 포함한 여러 조건에 의해 유도될 수 있으며, 이어서 일반적으로 전이(dissemination), 침윤(invasion), 미세혈관 내 유입(intravasation), 순환(circulation), 면역 회피(immune evasion), 혈관 밖 유출(extravasation), 정착(colonization)을 거치는 생애 주기를 수행한다. 이러한 연쇄 과정 전반에 걸쳐, 개별 세포의 운명을 결정하는 세포 기전이 존재하며, 이는 주로 유전자 조절(gene regulation)의 영향을 받는다. 그 중요성에도 불구하고, 암의 휴면에 대한 정밀한 관점은 아직까지 제한적이다. 분석 방법론과 인공지능을 통해 고도화된 단일 세포 및 장독서(long read) 시퀀싱을 혁신적으로 활용하는 것—연구 도구 발전의 최신 단계—은 암 휴면의 다양한 측면에 대한 전면적(holistic) 이해를 제공할 것으로 기대된다.

세포 기계 내의 여러 기능적 단위들이 RNA로부터 유래한다는 점은 분명하다. 시퀀싱 기법의 진화는 전사체(transcriptome) 연구를 위한 접근법에 대한 중요한 통찰을 가져왔다. 생물체는 세포 시스템을 조절하기 위해 RNA를 사용하며, 조절 기능에 관여하는 이질적인 종류의 RNA가 존재한다. 특히 조절 RNA는 거의 모든 수준의 생물학적 시스템에 걸쳐 정교하게 작동하는 기계에 참여한다는 점이 점차 더 널리 인식되고 있다. 이러한 시스템에는 크로마틴 배열을 매개하는 과정, 전사, 소기관(suborganelle) 안정화, 그리고 후전사적(posttranscriptional) 변형이 포함된다. 조절 활성을 보이는 RNA의 어떠한 범주라도 조절 RNA의 한 범주라고 일컬을 수 있으며, 이는 일반적으로 비암호화(non-coding) RNA로 대표되는데, 비암호화 RNA는 게놈(genome)의 상당 부분을 구성한다. 이러한 RNA는 cis 및/또는 trans 조절을 통한 구조적 변화의 원리에 기반하여, 상호 RNA–RNA, RNA–DNA, 그리고 RNA–단백질 상호작용을 촉진하는 방식으로 기능한다. 심부 시퀀싱(deep sequencing)을 통해 확인된 조절 RNA가 실제로 예상되는 기전에서 기능하는지 여부는 아직 명확히 규명되지 않았다. 본 총설은 세포 기계의 다양한 층위에서 조절 RNA의 지배적인 특성을 다루고, 조절 활성, 구조 역동성, 변형, 관련 분자, 그리고 치료제 및 딥러닝과 관련된 추가적인 과제를 포괄한다.

정신장애는 불안, 주요우울장애(major depressive depression, MDD), 자폐스펙트럼장애(autism spectrum disorder, ASD)를 포함하는 대표적인 뇌 장애의 한 유형이며, 유전적 이질성, 후성유전적 조절 이상, 비정상적인 형태학적 및 생화학적 상태 등 다수의 원인에 의해 발생한다. 실로시빈(psilocybin) 및 리세르그산 디에틸아마이드(lysergic acid diethylamide, LSD)와 같은 사이키델릭 약물은 흥미로운 치료 옵션으로 새롭게 주목받고 있으며, 정신장애에서의 잠재적 치료 효과가 점진적으로 입증되어 왔다. 그러나 개인성, 복잡한 유전적 상호작용, 정교한 신경회로로부터 비롯되는 정신질환의 다면적 양상은 사이키델릭의 전신 약물학에 영향을 미쳐, 상이한 치료 효율로 이어질 수 있는 기제들의 통합을 교란한다. 사이키델릭 약물의 정확한 처방은 여전히 불명확하며, 약물 개발을 최적화하기 위한 고도화된 접근이 필요하다. 여기에서는 정신장애에서 사이키델릭의 다양한 약리학적 효과를 보여주는 최근 연구들을 검토하고, 구조-기능, 미생물총-장-뇌 축(microbiota-gut-brain axis), 전사체(transcriptome)에 대한 새롭게 부상하는 관점을 논의한다. 또한 빅데이터를 기반으로 한 약물 개발을 위해 딥러닝의 적용 가능성이 강조된다. 이러한 접근은 약리학적 기제 및 개인 간 요인에 대한 통찰을 제공하여, 고도 정밀의료를 위한 약물 발견 및 개발을 강화할 수 있다.

암의 휴면(dormancy)을 규명하는 작업은 본래부터 수행되어야 할 과제로, 원발성 종양의 완화 후 암이 치명적으로 재발하는 데 기여할 수 있다. 정지 상태(quiescence)의 세포는 고요한 상태에서 단기 또는 장기적으로 생존할 수 있고, 유전적 또는 후성유전적 변화를 겪을 수 있으며, 특정한 상황적 단서(contextual cues)를 통해 재발을 개시할 수 있다. 이러한 휴면 상태는 항암제 치료를 포함한 여러 조건에 의해 유도될 수 있으며, 이어서 일반적으로 전이(dissemination), 침윤(invasion), 미세혈관 내 유입(intravasation), 순환(circulation), 면역 회피(immune evasion), 혈관 밖 유출(extravasation), 정착(colonization)을 거치는 생애 주기를 수행한다. 이러한 연쇄 과정 전반에 걸쳐, 개별 세포의 운명을 결정하는 세포 기전이 존재하며, 이는 주로 유전자 조절(gene regulation)의 영향을 받는다. 그 중요성에도 불구하고, 암의 휴면에 대한 정밀한 관점은 아직까지 제한적이다. 분석 방법론과 인공지능을 통해 고도화된 단일 세포 및 장독서(long read) 시퀀싱을 혁신적으로 활용하는 것—연구 도구 발전의 최신 단계—은 암 휴면의 다양한 측면에 대한 전면적(holistic) 이해를 제공할 것으로 기대된다.

세포 기계 내의 여러 기능적 단위들이 RNA로부터 유래한다는 점은 분명하다. 시퀀싱 기법의 진화는 전사체(transcriptome) 연구를 위한 접근법에 대한 중요한 통찰을 가져왔다. 생물체는 세포 시스템을 조절하기 위해 RNA를 사용하며, 조절 기능에 관여하는 이질적인 종류의 RNA가 존재한다. 특히 조절 RNA는 거의 모든 수준의 생물학적 시스템에 걸쳐 정교하게 작동하는 기계에 참여한다는 점이 점차 더 널리 인식되고 있다. 이러한 시스템에는 크로마틴 배열을 매개하는 과정, 전사, 소기관(suborganelle) 안정화, 그리고 후전사적(posttranscriptional) 변형이 포함된다. 조절 활성을 보이는 RNA의 어떠한 범주라도 조절 RNA의 한 범주라고 일컬을 수 있으며, 이는 일반적으로 비암호화(non-coding) RNA로 대표되는데, 비암호화 RNA는 게놈(genome)의 상당 부분을 구성한다. 이러한 RNA는 cis 및/또는 trans 조절을 통한 구조적 변화의 원리에 기반하여, 상호 RNA–RNA, RNA–DNA, 그리고 RNA–단백질 상호작용을 촉진하는 방식으로 기능한다. 심부 시퀀싱(deep sequencing)을 통해 확인된 조절 RNA가 실제로 예상되는 기전에서 기능하는지 여부는 아직 명확히 규명되지 않았다. 본 총설은 세포 기계의 다양한 층위에서 조절 RNA의 지배적인 특성을 다루고, 조절 활성, 구조 역동성, 변형, 관련 분자, 그리고 치료제 및 딥러닝과 관련된 추가적인 과제를 포괄한다.

포스포리파제 C(Phospholipase C, PLC)는 세포 항상성을 유지하는 인지질(inositide) 신호전달 경로에 관여하는 필수 이소자임이다. PLC의 기능 획득 및 기능 상실 변이(gain- and loss-of-function mutations)는 효소 활성을 변화시키며, 그 결과 여러 질환과 연관된다. PLC의 대체 스플라이싱 변이체는 뇌 질환을 포함하여 종양 유전성 변환(onogenic transformation) 및 기타 질환과 관련된 복잡한 신호전달 네트워크를 방해할 수 있다. PLC의 다양한 변이를 지닌 세포와 조직은 상이한 인지질 신호전달 경로와 질병 진행에 기여하지만, PLC에서의 암호성(cryptic) 변이를 확인하는 일은 여전히 어렵다. 본 연구에서는 인지질 신호전달 경로에서 PLC의 조절을 뒷받침하는 기전과 여러 뇌 질환에서의 PLC 유전적 변이를 모두 검토한다. 또한 뇌 질환에서 PLC 변이를 식별하기 위한 딥러닝 기반 분석의 잠재성과 관련하여 현재 직면한 과제들을 논의한다.

배경: 파킨 상호작용 기질(parkin-interacting substrate, PARIS, ZNF746로도 알려짐)은 전사 억제자이며, 그 축적과 인산화는 파킨슨병(PD)에서 핵심적인 병리학적 역할을 한다. PARIS에 의한 PGC-1α 또는 MDM4의 전사 억제는 미토콘드리아 기능장애와 p53 의존적 뉴런 손실에 기여한다. PD 발병에서 PARIS의 중요한 역할에도 불구하고, 도파민성 뉴런에서 PARIS의 축적에 의해 영향을 받는 편향되지 않은 전사체(transcriptomic) 프로파일은 아직 탐색되지 않았다. 방법: 우리는 DAT-PF-tTA 드라이버 마우스를 이용하여, 도파민성 뉴런에서 PARIS를 발현하도록 Tet-Off 조건부 형질전환 마우스를 제작하였다. 조건부 PARIS 형질전환 마우스는 점진적인 도파민 세포 소실, 신경염증, PGC-1α 억제, 그리고 미토콘드리아 단백질체(proteome) 변화 등 PD 관련 병리학적 소견을 특징으로 한다. 운동 장애는 pole 및 rotarod 검사를 통해 평가하였다. PARIS 형질전환 마우스에 L-DOPA 및 c-Abl 억제제를 투여하여 치료 효능을 평가하였다. 전사체 프로파일 및 유전자 온톨로지(gene ontology) 클러스터는 PARIS 형질전환 마우스와 연령 일치 대조군의 복측 중뇌(ventral midbrain)에서 벌크(bulk) 및 단일 핵(single-nucleus) RNA-seq로 분석하였다. 결과: 마우스에서 조건부 도파민성 PARIS 발현은 강력하고 선택적인 도파민성 뉴런 퇴행, 신경염증, 그리고 선조체(striatum) 도파민 결핍을 초래하였으며, 그 결과 L-DOPA에 반응하는 운동 장애가 나타났다. 이전 보고들과 일관되게 PARIS는 도파민성 PGC-1α 발현을 억제하고, 미토콘드리아 표지 단백질의 발현을 교란하며, 도파민성 뉴런에서 COXIV로 표지된 미토콘드리아를 감소시켰다. PARIS 형질전환 마우스에서 c-Abl 활성의 약리학적 억제는 PD 관련 병리학적 특징을 상당 부분 예방하였다. 편향되지 않은 전사체 분석은 PARIS에 의해 조절되는 차등 발현 유전자(differentially expressed genes, DEGs)를 집합적으로는 물론 세포 유형 특이적 방식으로도 확인하였고, PD 병인과 연관된 풍부(enriched) 생물학적 경로를 함께 나타냈다. 단일세포 수준 해상도의 전사체 분석은 도파민성 세포에서 PGC-1α 및 여러 미토콘드리아 관련 표적 유전자의 억제를 확인하였다. 또한 우리는 서로 다른 교세포(glial cell) 하위 집단과 PD 병인과 연관된 DEGs를 확인하였다. 결론: 조건부 PARIS 형질전환 마우스는 PD의 강력하고 도파민성 뉴런-선택적인 병리학적 특징을 재현하며, 단 수개월 내에 항증상(antisymptomatic) 및 질병-변형(disease-modifying) 치료 전략의 전임상 평가를 가능하게 한다. 이 새로운 PD 마우스 모델을 바탕으로, 우리는 PARIS에 의해 조절되는 편향되지 않은 벌크 및 단일 핵 전사체 프로파일을 제공하며, 이는 잠재적으로 PD 병인에 기여할 수 있다. 병리 유도 능력이 유연하고 전 전사체(whole transcriptome)를 제공하는 PD 마우스 모델은 번역(translation) 기반 PD 연구에 유용한 자원이 될 수 있다.

인삼 잎은 진세노사이드와 같은 생리활성 물질이 고농도로 함유되어 있으며, 진균 감염, 암, 비만, 산화 스트레스, 노화 관련 질환을 포함한 다양한 상태의 치료제로서 잠재력을 갖는 것으로 알려져 있다. 본 연구는 DNCB 처리 마우스에서 비만세포 매개 알레르기 염증 및 아토피 피부염(AD)에 대한 인삼 잎 추출물(GLE)의 영향을 평가하였다. GLE는 피부 두께와 림프절 결절을 감소시키고 히스타민 및 염증성 사이토카인의 발현과 분비를 억제하였다. 또한 ROS, 류코트리엔 C4(LTC4), 프로스타글란딘 E2(PGE2), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 등 염증 반응 매개체의 생성도 유의하게 낮추었다. GLE는 염증성 사이토카인 발현과 연관된 MAPK(ERK, P38, JNK)의 인산화와 NF-κB의 활성화를 억제하였다. 비만세포 매개 알레르기 염증에 대한 GLE의 억제 효과는 NF-κB 및 인플라마좀 경로의 차단에 기인함을 확인하였다. 본 연구 결과는 GLE가 비만세포 매개 및 알레르기성 염증성 질환에 대해 효과적인 치료제로 활용될 수 있음을 시사한다.

타우병(Tauopathies)은 전형적인 신경퇴행성 질환 중 하나로, 뉴런과 교세포에서 병리학적으로 응집된 타우가 나타나 기능 장애, 시냅스 손실, 그리고 인지 장애를 유발하는 것이 특징이다. 타우의 주요 아이소폼(isoform) 응집 생성 또는 비정상적인 타우 생성 과정에 따라 분류되는 26가지 이상의 사례가 보고되어 있다. 타우 기전을 표적으로 하는 다양한 개념들이 연구되어 왔음에도 불구하고, 명확한 한계는 여전히 남아 있어 그 적용 가능성을 저해하고 있다. 따라서 치료와 진단에 추가적인 전략이 요구된다. 여기에서는 타우의 과인산화(hyperphosphorylation)에서 비롯되는 병인론적 타우와, 타우 표적 질환 치료 및 진단에 관한 현재의 개념들을 간략히 요약한다. 우리는 단일세포 전사체(single-cell transcriptome) 기반의 딥러닝(deep learning) 접근법에서 마이크로바이옴(microbiome)에 이르는 접근의 잠재력을 제시하고, 적용 가능성과 실용성을 위해 마주치는 과제들을 논의한다.

신경퇴행성 질환은 비정상적인 유전자 발현과 다양한 병리학적 요인의 상호작용으로 인해 발생한다. 따라서 표적 질환의 복잡성과 원인을 이해하기 위해서는 질환 특이적 통합 유전 접근이 필요하다. 최근 연구들은 CD(클러스터 오브 디퍼렌시에이션) 및 알츠하이머병(AD) 병인과 같은 여러 막관통 단백질을 암호화하는 유전자들 사이의 상관관계를 밝혀냈다. 본 연구에서는 신경퇴행성 질환인 알츠하이머병에서 CD48 및 CD40 유전자 발현을 분석하여 이러한 연계를 추론하였다. 알츠하이머병 마우스 모델의 뇌와 혈액을 대상으로 전사체(total RNA) 시퀀싱을 수행하였으며, 유전자 발현은 전장유전체 연관분석(genome-wide association study, GWAS)을 통해 확인하였다. 그 결과 알츠하이머병에서 CD48 및 CD40 유전자의 현저한 증가가 관찰되었다. 실제로 CD48 및 CD40 유전자 두 가지의 상향조절은 중증 알츠하이머병 집단에서 유의하게 더 증가하였다. 알츠하이머병에서 CD48 및 CD40 유전자 발현이 상승함에 따라 단백질 수준과의 연관성도 조직에서 현저히 증가하였다. 또한 CD48 및 CD40 유전자의 과발현은 타우(tau) 응집을 유발하였고, 이들 유전자의 동시 발현은 응집을 가속하였다. 핵인자 카파 B(nuclear factor kappa B, NF-ĸB) 신호전달 경로는 CD48 및 CD40 유전자 발현에 의해 풍부해졌으며, 이는 타우 병리와도 연관되어 있었다. 본 연구 결과는 CD48 및 CD40 유전자가 새롭게 규명된 AD 관련 유전자일 가능성을 시사하며, 이 접근법은 질환의 진단 또는 치료 표적에 유용하게 활용될 수 있다.