신장 섬유화는 만성 신부전의 결과로, 전 세계 인구의 10–14%에 영향을 미치는 것으로 추정된다. 신장 섬유화의 병인에서 분자적 기전은 아직 불명확하며, 효과적인 치료제가 부족하다. 본 연구에서 우리는 섬유화를 동반한 신장 조직에서 p300/CBP-associated factor (PCAF)의 수준이 감소함을 확인하였고, 근위세뇨관 세포에서 PCAF 특이적 결손이 편측 요관 폐쇄 수술(unilateral ureteral obstruction)과 엽산( folic acid ) 유도 모델 모두에서 신장 섬유화를 가속함을 입증하였다. 반대로, 아데노바이러스를 이용해 신장에서 PCAF를 과발현시키면 편측 요관 폐쇄로 유발된 신장 섬유화가 완화되었다. 특히 PCAF는 부착 연접(adherens junction) 유전자들을 전사적으로 활성화함으로써 근위세뇨관 세포의 상피-중간엽 전이(epithelial-to-mesenchymal transition)를 억제한다. 또한 우리는 TGF-β 신호전달이 PCAF의 리소좀 분해를 유도함을 관찰하여, 섬유화 환경에서 PCAF 감소가 영향을 받을 수 있음을 시사하였다. 이러한 결과는 PCAF가 신장 섬유화의 음성 조절자임을 확인하며, 만성 신부전 환자에서 새로운 치료 표적이 될 수 있음을 제안한다.

만성콩팥병(CKD)은 전 세계적으로 유병률이 높으며 대개 심각한 섬유화가 동반된다. 그러나 신장 섬유화의 정확한 병인과 효과적인 치료법은 아직 규명되지 않았다. 본 연구에서 우리는 국소 분절성 사구체경화증 환자 및 신장 섬유화를 유발한 여러 상이한 마우스 모델에서 히스톤 아세틸전이효소(histone-acetyltransferase) p300의 발현이 증가함을 확인하였다. 또한 AKT 매개 인산화가 p300의 Ser-1834에 작용하여 신장 섬유화 유도 시 p300의 안정성을 증가시킨다는 점을 보였고, 반대로 PPM1K는 Ser-1834에서 p300을 특이적으로 탈인산화하여 p300 안정성과 신장 섬유화를 유의하게 감소시켰다. 흥미롭게도 근위세뇨관세포(PTCs)에서 p300의 증가가 POSTN, FSTL1, FSCN1과 같은 중간엽 전이에 관련된 분비 단백질들의 상향조절을 매개로 내피세포-중간엽전환(EndMT)을 촉진함으로써 신장 섬유화의 발생을 촉진하였다. EndMT와 신장 섬유화는 p300 유전자의 근위세뇨관세포 특이적 결실 또는 p300의 선택적 억제에 의해 유의하게 감소하였다. 종합하면, 본 결과는 신장 섬유화 발생에서 p300의 역할을 입증하며, p300이 진행성 CKD의 치료를 위한 유망한 표적일 수 있음을 시사한다.

특발성 폐섬유화증(IPF)은 원인이 알려지지 않은 만성의 치명적인 섬유화성 간질성 폐질환이다. 광범위한 연구에도 불구하고 IPF 발생의 기저 기전은 여전히 알려져 있지 않다. 본 연구에서, IPF 환자 및 마우스 폐 섬유화 모델의 폐 조직에서 p300이 여러 상피 세포에서 상향 조절됨을 확인하였다. 폐섬유화는 폐포 제2형(ATII) 세포 특이적 p300 유전자 결실에 의해 유의하게 감소하였다. 또한 유비퀴틴 C-말단 가수분해효소 L3(UCHL3)가 매개하는 p300의 탈유비퀴틴화가 p300과 C/EBPβ의 협동 작용을 통해 케모카인 Ccl2, Ccl7, Ccl12의 전사적 활성화를 유도하여 결과적으로 M2 대식세포의 분극화를 촉진함을 확인하였다. ATII 세포에서 p300 활성을 선택적으로 차단하였을 때 M2 대식세포는 항섬유화 대식세포로 재프로그래밍되었다. 이러한 결과는 폐 섬유화증의 발생에서 p300이 핵심적인 역할을 한다는 점을 보여주며, p300이 IPF 치료를 위한 유망한 표적이 될 수 있음을 시사한다.

신장 섬유화는 만성 신부전의 결과로, 전 세계 인구의 10–14%에 영향을 미치는 것으로 추정된다. 신장 섬유화의 병인에서 분자적 기전은 아직 불명확하며, 효과적인 치료제가 부족하다. 본 연구에서 우리는 섬유화를 동반한 신장 조직에서 p300/CBP-associated factor (PCAF)의 수준이 감소함을 확인하였고, 근위세뇨관 세포에서 PCAF 특이적 결손이 편측 요관 폐쇄 수술(unilateral ureteral obstruction)과 엽산( folic acid ) 유도 모델 모두에서 신장 섬유화를 가속함을 입증하였다. 반대로, 아데노바이러스를 이용해 신장에서 PCAF를 과발현시키면 편측 요관 폐쇄로 유발된 신장 섬유화가 완화되었다. 특히 PCAF는 부착 연접(adherens junction) 유전자들을 전사적으로 활성화함으로써 근위세뇨관 세포의 상피-중간엽 전이(epithelial-to-mesenchymal transition)를 억제한다. 또한 우리는 TGF-β 신호전달이 PCAF의 리소좀 분해를 유도함을 관찰하여, 섬유화 환경에서 PCAF 감소가 영향을 받을 수 있음을 시사하였다. 이러한 결과는 PCAF가 신장 섬유화의 음성 조절자임을 확인하며, 만성 신부전 환자에서 새로운 치료 표적이 될 수 있음을 제안한다.

만성콩팥병(CKD)은 전 세계적으로 유병률이 높으며 대개 심각한 섬유화가 동반된다. 그러나 신장 섬유화의 정확한 병인과 효과적인 치료법은 아직 규명되지 않았다. 본 연구에서 우리는 국소 분절성 사구체경화증 환자 및 신장 섬유화를 유발한 여러 상이한 마우스 모델에서 히스톤 아세틸전이효소(histone-acetyltransferase) p300의 발현이 증가함을 확인하였다. 또한 AKT 매개 인산화가 p300의 Ser-1834에 작용하여 신장 섬유화 유도 시 p300의 안정성을 증가시킨다는 점을 보였고, 반대로 PPM1K는 Ser-1834에서 p300을 특이적으로 탈인산화하여 p300 안정성과 신장 섬유화를 유의하게 감소시켰다. 흥미롭게도 근위세뇨관세포(PTCs)에서 p300의 증가가 POSTN, FSTL1, FSCN1과 같은 중간엽 전이에 관련된 분비 단백질들의 상향조절을 매개로 내피세포-중간엽전환(EndMT)을 촉진함으로써 신장 섬유화의 발생을 촉진하였다. EndMT와 신장 섬유화는 p300 유전자의 근위세뇨관세포 특이적 결실 또는 p300의 선택적 억제에 의해 유의하게 감소하였다. 종합하면, 본 결과는 신장 섬유화 발생에서 p300의 역할을 입증하며, p300이 진행성 CKD의 치료를 위한 유망한 표적일 수 있음을 시사한다.

특발성 폐섬유화증(IPF)은 원인이 알려지지 않은 만성의 치명적인 섬유화성 간질성 폐질환이다. 광범위한 연구에도 불구하고 IPF 발생의 기저 기전은 여전히 알려져 있지 않다. 본 연구에서, IPF 환자 및 마우스 폐 섬유화 모델의 폐 조직에서 p300이 여러 상피 세포에서 상향 조절됨을 확인하였다. 폐섬유화는 폐포 제2형(ATII) 세포 특이적 p300 유전자 결실에 의해 유의하게 감소하였다. 또한 유비퀴틴 C-말단 가수분해효소 L3(UCHL3)가 매개하는 p300의 탈유비퀴틴화가 p300과 C/EBPβ의 협동 작용을 통해 케모카인 Ccl2, Ccl7, Ccl12의 전사적 활성화를 유도하여 결과적으로 M2 대식세포의 분극화를 촉진함을 확인하였다. ATII 세포에서 p300 활성을 선택적으로 차단하였을 때 M2 대식세포는 항섬유화 대식세포로 재프로그래밍되었다. 이러한 결과는 폐 섬유화증의 발생에서 p300이 핵심적인 역할을 한다는 점을 보여주며, p300이 IPF 치료를 위한 유망한 표적이 될 수 있음을 시사한다.

쥐에서. 종합하면, MIG-6 결핍이 있는 자궁내막에서 ERBB2의 과발현은 자궁내막의 프로게스테론 저항성과 자궁내막의 비수용성을 유발하여, 자궁내막증 관련 불임에서 나타나는 현상을 설명하며, ERBB2를 표적하는 치료는 이러한 효과를 역전시킨다.

본 연구는 p300/CBP-associated factor (PCAF)가 병적 심장 리모델링에서 수행하는 역할을 규명하고자 한다. 구체적으로, PCAF 매개 아세틸화가 calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2 (CAMKK2)에 미치는 영향이 AMPK 신호전달을 어떻게 조절함으로써 병적 스트레스 상황에서 심장 비대 및 기능장애를 조절하는지에 대해 탐구한다. PCAF 결핍이 이소프로테레놀 주입 및 횡도 대동맥(Transverse aortic constriction, TAC) 유도 리모델링에 미치는 영향을 평가하기 위해, CRISPR-Cas9 시스템을 이용해 유전공학적 PCAF-노크아웃(KO) 마우스 모델을 생성하였다. PCAF 결핍은 조직학적 분석과 심초음파검사에서 확인된 편심성 비대의 특징을 동반하여 심장 비대가 유의하게 악화되었다. 이러한 표현형이 심근세포 특이적임을 확인하기 위해, 심근세포 특이적 조건부 KO 모델을 추가로 제작하였으며, 이 역시 전사적 KO 마우스와 유사한 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy) 양상의 표현형을 나타냈다. TAC 수술을 받은 야생형 및 KO 마우스의 심장에서 실시한 전사체(transcriptomic) 분석 결과, 미토콘드리아 기능 및 에너지 항상성(energy homeostasis)과 관련된 경로들이 풍부하게 나타났다. 기전적으로, PCAF는 CAMKK2를 직접 아세틸화하여 그 활성화를 촉진하고, 이어서 AMP-activated protein kinase α(AMPKα)를 Thr172에서 인산화시키는 과정을 유도함으로써, 스트레스 하에서 대사 균형을 유지하는 데 핵심적인 단계가 조절됨을 확인하였다. 이러한 신호전달 변화는 이소프로테레놀 투여 또는 TAC에 노출된 PCAF-KO 심장에서도 관찰되었다. 또한 SPV106을 통해 PCAF를 약리학적으로 활성화하면 TAC로 유도된 심장 리모델링이 효과적으로 완화되어, 심장 구조와 기능이 보존되었다. 종합하면, 본 연구는 CAMKK2-AMPK 신호축의 조절을 통해 PCAF가 병적 심장 리모델링의 핵심 조절인자임을 규명한다. PCAF의 상실은 스트레스 유발 심장 비대 및 기능장애를 악화시키며, 심장 기능을 보존하고 스트레스 유발 리모델링에 대응하기 위한 치료 표적의 가능성을 시사한다.

간성상세포(HSC) 활성화는 간섬유화의 핵심 기전이며, 히스톤 아세틸전이효소 p300이 중추적인 전사 보조인자로 작용한다. HSC 활성화 동안 p300 안정성의 상위 조절자를 규명하기 위해, 활성화된 HSC에서 탈유비퀴틴화효소 억제제 스크리닝을 수행하였고, 유비퀴틴 카복실말단 가수분해효소 2(USP2)를 p300의 탈유비퀴틴화효소로 확인하였다. 섬유화된 사람 간 조직의 단일세포 RNA 염기서열 분석 결과, USP2는 HSC를 포함하는 기질(stromal) 집단에서 USP 계열 구성원 중 가장 특이적으로 발현되는 것으로 나타났으며, 만성 간질환 및 진행성 대사성 기능장애 관련 지방간질환(MASLD)에서 현저한 상향 조절이 관찰되었다. 또한 USP2가 p300을 안정화하고 HSC 활성을 촉진함을 입증하였고, USP2의 억제 또는 약리학적 억제는 p300 축적과 섬유화 유발 반응을 억제하였다. 이러한 결과는 USP2가 간섬유화에서 p300 안정성과 HSC 활성의 핵심 조절자임을 규명한다. 영향 진술: 본 연구는 USP2를 p300 안정성과 간성상세포 활성의 새로운 조절자로 규명하며, 간섬유화를 유발하는 이전에 인식되지 않았던 기전을 드러낸다. 이러한 발견은 섬유화 형성에 대한 새로운 통찰을 제공하고, USP2를 잠재적 치료 표적임을 부각시켜 기초 생물학과 중개 섬유화 연구 모두에 영향을 미친다.

목적루푸스 신염(LN)은 전신홍반루푸스(SLE) 환자에서 상당한 비율로 나타나는 흔한 합병증이다. 만성 자가면역 질환인 LN은 신부전으로 이어져 환자의 삶의 질과 사망률에 중대한 영향을 미친다. 현재의 LN 치료는 주로 아자티오프린(azathioprine) 및 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil, MMF)과 같은 전통적인 면역억제제를 포함한다. 그러나 일부 환자군은 이러한 치료에 대해 반응이 좋지 않다.방법이 비반응(non-responder) 군에서 특이적으로 상향조절된 유전자를 확인하기 위해, 공개 데이터베이스에서 얻은 자료를 사용하여 LN 환자의 신(腎) 간질(tubulointerstitial) 영역에서의 RNA-sequencing 데이터와 비반응 LN 환자의 단일세포 RNA-sequencing 데이터를 분석하였다.결과이 분석은 LN 환자에서 상피-중간엽 전이(EMT) 신호의 증가를 확인하였고, COL3A1, TNC, PDGFRA를 일반 LN 환자 및 비반응 LN 환자 모두에서 공통적으로 상향조절되는 유전자로 확인하였다. 또한 단일세포 RNA-sequencing을 이용한 추가 검증에서, 이들 유전자가 주로 신세뇨관 상피세포에서 발현됨을 확인하였다. 더 나아가 세 가지 추가의 독립적인 LN 데이터셋을 분석한 결과에서도 COL3A1, TNC, PDGFRA가 다른 LN 환자 코호트의 신 간질 영역에서 유의하게 상향조절되어 있음을 확인하였다.결론본 연구는 비반응 군이 향상된 EMT 특성을 보일 수 있으며, 특히 신 간질 영역에서 COL3A1, TNC, PDGFRA의 상향조절과 관련되어 있을 가능성을 시사한다. 따라서 이러한 결과는 치료가 어려운 환자에서의 잠재적 바이오마커를 규명하는 데 도움이 될 수 있으며, LN 관리에서 가능한 치료 표적에 대한 중요한 통찰을 제공할 수 있다.

신장 섬유화는 만성 신장질환(CKDs)의 흔한 병리학적 특징으로, 과도한 세포외기질(ECM) 축적에 의해 유도된다. 이러한 현재함에도 불구하고 섬유화를 표적으로 하는 치료 후보는 제한적이며, 섬유화 병인에서 신장 세뇨관 상피세포의 역할은 아직 명확하지 않다. 본 연구에서는 근위세뇨관 손상에 의해 유발되는 섬유화를 모사하는 엽산 유도 신장 섬유화 모델을 사용하여, 식물 유래 천연 화합물인 플럼바진(Plumbagin)의 항섬유화 효과를 평가하였다. 플럼바진 처치는 엽산 유도 모델에서 신장 섬유화를 유의하게 완화하였다. 또한 사람 근위세뇨관 상피세포주 HK-2를 이용하여, 섬유화를 촉진하는 핵심 생물학적 과정인 EMT를 평가하고 섬유화 관련 인자의 발현을 분석하였다. 플럼바진 처치는 HK-2 세포에서 TGF-β 유도 EMT 및 섬유화 관련 인자 발현을 감소시켰다. 요약하면, 플럼바진은 섬유화 조건에서 신장 세뇨관 상피세포의 EMT를 억제하고 신장 섬유화를 완화한다. 이러한 결과는 신장 섬유화에 대한 치료 약물로서 플럼바진의 잠재력을 시사하며, CKD 환자를 위한 공통의 치료 전략을 제안한다.