e14228 배경: 인돌아민 2,3-이오디옥시게나아제(IDO)에 의한 키뉴레닌 생성은 효과기 T 세포 무반응(ergy)과 조절 T 세포 증식을 통해 종양의 면역억제를 유발하는 데 중요하다. 이에 따라 암 면역치료를 위한 IDO 억제제의 빠른 개발이 이루어졌다. 그러나 최근 임상시험 결과는 실망스러웠는데, 이는 부분적으로 경로의 중복성(pathway redundancy) 때문일 수 있다. 키뉴레닌 경로의 또 다른 중요한 효소인 트립토판 2,3-이오디옥시게나아제(TDO)는 IDO 활성 부재 시 보상적 역할을 수행한다. 따라서 우리는 키뉴레닌 경로에 대한 최대 억제를 달성하고 종양 면역억제를 완화하기 위해 IDO와 TDO의 이중 억제제를 개발하였다. 방법: IDO 및 TDO의 소분자 억제제를 합성하고 in vitro 세포 기반 시험을 통해 평가하였다. 이들 억제제에 대한 약동학 및 약력학 프로파일을 평가하였다. 종양이 이식된 마우스를 CMG017을 경구(per os)로 투여하였으며, 단독 또는 면역관문억제제(ICI)와의 병용으로 처리하였다. 종양 미세환경(TME)은 조직학, 유세포분석 및 Nanostring 면역 프로파일링 분석을 통해 평가하였다. 결과: CMG017은 다양한 사람 및 설치류 암 세포주에서 IDO 또는 TDO 단독을 표적으로 하는 억제제보다 키뉴레닌 생성 억제를 더 효과적으로 나타냈다. CMG017을 단회 투여했을 때, IDO1 선택적 억제제와 비교하여 유리한 약동학 프로파일을 보였다. CMG017을 1일 1회 경구로 반복 투여하면, 종양과 종양이 이식된 마우스의 혈장 모두에서 키뉴레닌 농도를 감소시키고 유의한 독성 없이 종양 성장을 지연시켰다. CMG017은 TME에서 면역 관련 유전자에 극적인 변화를 유도하고 CD8+ 효과기 T 세포의 종양 내 침윤을 증가시켰다. T 세포를 고갈(depletion)했을 때 CMG017의 항종양 활성은 거의 무효화되어, CMG017의 생체 내 효능에 적응면역의 중요성이 있음을 시사하였다. 특히, CMG017과 ICI(anti-PD-1 및 anti-CTLA-4)의 병용 면역치료는 지속적인 종양 퇴행(durable tumor regression)과 장기 전체 생존을 유도하였다. 완전한 종양 퇴행을 보인 마우스는 종양 재도전(tumor re-challenge)에 면역을 보였으며, 이는 면역학적 기억의 형성을 나타냈다. 결론: IDO 및 TDO의 이중 억제제인 CMG017은 키뉴레닌 경로를 강력하게 억제하였고, 유망한 항암 효능과 유리한 약물학적 프로파일을 보였다.

간섭원 유전자(STimulator of Interferon Genes, STING) 신호전달 경로의 자극기는 선천면역과 적응면역을 연결하는 핵심 고리이며 항종양 면역 반응을 유도한다. STING은 혈관계에서 발현되지만 종양 혈관신생에서의 역할은 아직 규명되지 않았다. 본 연구에서는 STING 유발 종양 혈관 재구성 및 STING 기반 병합 면역치료의 가능성을 조사하였다. 실험 설계: 인간 악성 종양에서 내피세포 STING 발현 양상과 임상적 함의를 검토하였다. STING 유발 혈관 재구성은 STING 결핍 또는 야생형 마우스를 사용하여 연구하였다. 이식된 LLC 종양 및 형질전환 MMTV-PyMT 유방 종양에 대해, STING 작용제(cGAMP 또는 RR-CDA)를 종양 내(intratumorally) 주입하였으며, 항-VEGFR2 항체 및/또는 면역관문억제제의 병용 여부를 조합하였다. 종양 미세환경은 조직학적 및 면역 프로파일링 분석으로 평가하였다. 결과: 내피세포 STING 발현은 T-세포 침윤 증가, 림프혈관 침윤 감소, 그리고 인간 결장암 및 유방암에서의 생존기간 연장과 상관관계를 보였다. 종양 내 STING 활성화는 주위세포(pericyte) 커버리지 증가와 기저막(basement membrane)의 보존을 통해 종양 혈관을 정상화(normalize)하였다. 이러한 효과는 혈관 안정화 유전자(예: Angpt1, Pdgfrb, Col4a)의 상향조절 및 내피세포-림프구 상호작용 유전자에 의해 매개되었다. 이러한 변화는 제1형 인터페론 신호전달과 CD8+ T 세포에 의존하였다. 또한 STING 활성화는 종양 내에서 M1-like 대식세포 분화를 유도하였다. 특히 STING 기반 면역치료는 VEGFR2 차단 및/또는 면역관문 차단(αPD-1 또는 αCTLA-4)과 병용할 때 최대의 효과를 보였으며, 면역치료 내성 종양의 완전한 퇴행(회복)을 초래하였다. 결론: 본 연구 결과는 종양 내 STING 활성화가 종양 혈관과 종양 미세환경을 정상화할 수 있음을 보여주며, STING 기반 면역치료와 항혈관형성(anti-angiogenic) 치료를 병합하는 근거를 제공한다. 인용 형식: Hannah Yang, Hyojoong Kim, Joo Hoon Kim, Hong Jae Chon, Chan Kim. Intratumoral STING activation normalizes tumor vasculatures and synergizes with anti-angiogenic therapy to enhance cancer immunity [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 3203.

목적: 인터페론 유전자 자극제(STING) 신호전달 경로는 선천면역과 적응면역 사이의 핵심 연결고리이며, 항종양 면역반응을 유도한다. STING은 혈관계에서 발현되지만 종양 혈관형성(angiogenesis)에서의 역할은 아직 규명되지 않았다. 본 연구에서는 STING 유도 종양 혈관 리모델링과 STING 기반 병합 면역치료의 가능성을 조사하였다.연구 설계: 인체 악성종양에서 내피(endothelial) STING 발현 양상과 임상적 함의를 확인하였다. STING 유도 혈관 리모델링은 STING 결핍 또는 야생형 마우스를 사용하여 연구하였다. 이식된 LLC 종양 및 형질전환 MMTV-PyMT 유방 종양에 대해, 종양 내(intratumorally) STING 작용제(cGAMP 또는 RR-CDA)를 주입하되, 항-VEGFR2 항체 및/또는 면역관문억제제와 병용 여부를 달리하였다. 종양 미세환경은 조직학적 및 면역 프로파일링 분석을 통해 평가하였다.결과: 내피 STING 발현은 T-세포 침윤 증가, 림프혈관 침윤(lymphovascular invasion) 감소, 그리고 인체 결장암 및 유방암에서의 생존기간 연장과 상관관계를 보였다. 종양 내 STING 활성화는 주위세포(pericyte) 커버리지 증가 및 온전한 기저막(basement membrane)으로 나타나 종양 혈관을 정상화하였다. 이러한 변화는 혈관 안정화 유전자(예: Angpt1, Pdgfrb, Col4a)의 상향조절과 내피-림프구 상호작용 유전자 발현을 매개로 하였다. 이러한 효과는 1형 인터페론 신호전달과 CD8+ T 세포에 의존하였다. 또한 STING 활성화는 종양 내에서 M1-유사 대식세포 분극을 유도하였다. 특히 STING 기반 면역치료는 VEGFR2 차단 및/또는 면역관문 차단(αPD-1 또는 αCTLA-4)과 병용할 때 최대의 효과를 보였으며, 그 결과 면역치료에 저항성을 보이는 종양의 완전한 퇴축(complete regression)이 나타났다.결론: 본 연구 결과는 종양 내 STING 활성화가 종양 혈관 및 종양 미세환경을 정상화할 수 있음을 보여주며, STING 기반 면역치료와 항혈관형성(anti-angiogenic) 치료의 병용을 위한 근거를 제공한다.인용 형식: Hannah Yang, Hyojoong Kim, Joo Hoon Kim, Hong Jae Chon, Chan Kim. Intratumoral STING activation normalizes tumor vasculatures and synergizes with anti-angiogenic therapy to enhance cancer immunity [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 3203.

종양 침윤 림프구(TIL)의 절대적 수는 다양한 인체 악성종양에서 예후에 대한 영향과 면역관문억제 치료에 대한 치료 반응과의 연관성 측면에서 잘 연구되어 왔으나, 위암에서 그 뚜렷한 조직학적 양상의 중요성은 아직 보고되지 않았다. 또한 림프구의 혈중(전신) 순환에서 목표 조직으로의 이탈(extravasation)을 위해 특화된 고유한 혈관인 고내피정맥(HEV)의 예후적 영향은, 고형종양에서 T 세포 침윤에 관여할 것으로 생각됨에도 불구하고 충분한 주목을 받지 못했다. 본 연구에서는 위암 환자 대규모 코호트를 이용하여 림프구 반응 양상과 HEV를 종합적으로 분석하고, 이들과 다양한 임상병리학적 특징 및 예후 간의 관련성을 조사하였다. 본 연구에는 위암으로 수술적 절제술을 시행받은 460명의 환자가 포함되었다. 세 가지 대표적 TIL 양상은 0~3점으로 채점하였다. 세 양상의 정의는 다음과 같다. (1) 크론병양(Crohn-like) 림프구 반응(CLR): 종양 경계 내부 또는 경계선을 따라, 배중심(germinal center)의 유무와 관계없이 결절성 림프구 집합이 관찰되는 경우; (2) 종양주위 림프구 반응(PLR): 침윤성 경계(invasive margin)를 따라 띠(band)와 같은 양상의 림프구 침윤이 나타나는 경우; (3) 종양내 림프구 반응(ILR): 암세포 사이의 기질(stroma)로의 림프구 침윤, 또는 림프구가 암세포와 직접 접촉하는 경우이다. 본 연구에서 HEV의 특이적 표지자로는 MECA-79에 대한 면역조직화학염색을 선택하였다. 두드러진 CLR(점수 2~3)은 미만성(diffuse) 유형, 진행된 병기, 또는 더 많이 채취된 림프절 수와 유의하게 연관되었다(P < 0.05, 모두). 두드러진 PLR은 장( intestinal) 유형 또는 진행된 T 병기와 유의하게 연관되었다(P < 0.05, 모두). 두드러진 ILR은 장 유형 또는 상부 1/3 위치와 유의하게 연관되었다(P < 0.05, 모두). 높은 HEV 밀도는 여성 환자 및 미만성 유형 또는 조기 병기의 종양에서 유의하게 더 높은 빈도로 관찰되었다(P < 0.05, 모두). 특히 HEV의 수는 모든 조직학적 TIL 양상과 연관되었으며, 특히 CLR 점수와의 연관이 두드러졌다(P < 0.001). 무질병 생존(DFS) 및 전체 생존(OS) 측면에서, 세 가지 조직학적 TIL 양상 중 어느 하나에서든 높은 점수(점수 2~3)를 보인 환자들은 낮은 점수(점수 0~1)를 보인 환자들과 생존의 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나 높은 HEV 밀도를 가진 환자들은 낮은 HEV 밀도를 가진 환자들에 비해 더 긴 DFS 및 OS를 보였으며(모두 P < 0.001), 이는 연령, 성별, 병기와 같은 다른 변수들을 보정하더라도 동일하게 관찰되었다(모두 P < 0.001). 결론적으로 본 연구의 결과는 세 가지 조직병리학적 림프구 침윤 양상이 환자 생존과 연관되지 않음을 시사하지만, 위암에서 잠재적인 면역 관련 예후 인자로서 HEV 밀도를 제시한다.Citation Format: Hongjae Chon, So Jung Kong, Joo Hoon Kim, Won Suk Lee, Sewha Kim, Chan Kim. Intratumoral high endothelial venules as a surrogate marker for T cell inflamed tumor microenvironment and prognosis in gastric cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 4884.

인터페론 유전자 자극기(STimulator of Interferon Genes, STING) 신호전달 경로는 선천면역과 적응면역을 연결하는 핵심 고리이며 항종양 면역반응을 유도한다. STING은 혈관에서 발현되지만 종양 혈관신생에서의 역할은 아직 규명되지 않았다. 본 연구에서는 STING 유도 종양 혈관 재구성 및 STING 기반 병합 면역치료의 가능성을 조사하였다. 내피세포에서의 STING 발현은 사람의 결장암 및 유방암에서 T-세포 침윤의 증가와 생존의 연장과 상관관계가 있었다. STING 작용제(cGAMP 또는 RR-CDA)를 사용한 종양 내 STING 활성화는 이식 종양 및 자발성 종양에서 종양 혈관을 정상화하였으나, STING 결핍 마우스에서는 그러한 효과가 나타나지 않았다. 이러한 효과는 1형/2형 인터페론 유전자 및 혈관 안정화 유전자(예: Angpt1, Pdgfrb, Col4a)의 상향 조절에 의해 매개되었다. 비혈액계 세포에서의 STING은 외인성 STING 작용제의 최대 치료 효능을 유도하는 데 혈액계 세포에서의 STING만큼 중요하였다. STING 작용제의 혈관 정상화 효과는 1형 인터페론 신호전달 및 CD8+ T 세포에 의존하였다. 특히 STING 기반 면역치료는 VEGFR2 차단 및/또는 면역관문억제(αPD-1 또는 αCTLA-4)와 병용할 때 가장 큰 효과를 보였으며, 이로 인해 면역치료에 내성을 보이는 종양이 완전한 퇴행을 나타냈다. 본 연구 결과는 종양 내 STING 활성화가 종양 혈관과 종양 미세환경을 정상화할 수 있음을 보여주며, STING 기반 면역치료와 항혈관형성 치료의 병용에 대한 근거를 제공한다.

344 배경: Nal-IRI와 5-FU/LV 병용요법은 핵심 NAPOLI-1 시험에서 이전에 젬시타빈 기반 치료를 받은 mPDAC 환자에서 효능을 입증하였다. 실제 임상 환경에서 이 요법의 임상적 결과와 안전성 양상을 측정하기 위해서는 실세계 데이터가 유용하다. 방법: 2017년 1월부터 2018년 4월까지 한국에서 nal-IRI에 대한 사전 승인 전, 통제된 접근을 제공하기 위해 Named Patient Program (NPP)이 가동되었다. 본 분석은 NPP 하에서 nal-IRI와 5-FU/LV를 투여받은 환자에 대한 다기관 후향적 연구이다. 결과: 총 10개 한국 기관에서 86명의 환자가 본 NPP에 등록되었다. 중앙값 연령은 61세였고(범위, 37-79), 52명(60%)이 남성이었다. 간(n=49, 57%), 복막(30, 35%), 폐(27, n=31%)가 가장 흔한 전이 부위였다. 모든 환자는 ECOG 수행상태 0-1이었으며, 이전에 젬시타빈 기반 치료를 받았다. nal-IRI와 5-FU/LV 투여 전에는 절제불가능/전이성 질환에 대해 각각 35명(41%)과 51명(59%)이 <2 및 ≥2회의 화학요법 라인을 받았다. 최선 반응은 완전반응(n=2, 2%), 부분반응(7, 8%), 안정병변(38, 44%), 진행병변(32, 37%)이었으며, 이는 전체 반응률 10%와 질병조절률 55%를 나타낸다. 중앙값 추적관찰 기간 6.4개월 동안 중앙값 무진행생존기간(PFS)은 3.5개월(95% CI, 1.3-5.7)이고, 중앙값 전체생존기간(OS)은 아직 도달되지 않았다. 6개월 PFS 및 OS 비율은 각각 37.5%와 65.1%였다. 가장 흔한 3-4등급 독성은 호중구감소증(n=32, 37%), 오심(9, 10%), 구토(8, 9%), 빈혈(7, 8%), 설사(4, 5%)였다. 발열성 호중구감소증은 7명(8%)에서 발생하였다. 결론: nal-IRI와 5-FU/LV 병용요법은 젬시타빈 기반 치료 후 진행한 mPDAC 환자에서 내약성이 양호하고 효과적이었다. 중증 전처치 환자가 포함되었음에도 불구하고, 본 코호트에서의 효능 및 안전성 결과는 이전 NAPOLI-1 시험 결과와 일치하였다.

종양 침윤 림프구(TIL)의 절대 개수는 여러 인간 악성종양에서 예후에 미치는 영향 및 면역 관문 차단 치료에 대한 치료 반응과의 연관성에 대해 잘 연구되어 왔으나, 그 고유한 조직학적 양상(pattern)의 중요성은 아직 위암에서 보고되지 않았다. 또한 림프구의 혈중 순환으로부터 표적 조직으로의 유출(extravasation)을 전문화한 독특한 미세혈관 구조인 고내피세정맥(HEV)이 T 세포가 고형 종양에 침윤하는 데 관여하는 것으로 여겨지는데도, 그 예후적 영향은 많은 주목을 받지 못했다. 본 연구에서는 위암 환자 대규모 코호트에서 림프구 반응 양상과 HEV를 포괄적으로 분석하고, 이들이 다양한 임상병리학적 특징 및 예후와 어떤 관련이 있는지 조사하였다. 본 연구에는 위암으로 수술적 절제를 시행 받은 460명의 환자가 포함되었다. 0~3점 척도로 3가지 대표적인 TIL 양상을 점수화하였다. 세 가지 양상의 정의는 다음과 같다: (1) 크론양 림프구 반응(Crohn-like lymphoid reaction, CLR)—종양 내부 또는 종양 경계선을 따라, 배중심(germinal center)의 유무와 관계없이 결절성 림프구 집합(nodular lymphoid aggregate)이 관찰되는 경우; (2) 종양주위 림프구 반응(Peritumoral lymphoid reaction, PLR)—침윤성 경계(invasive margin)선을 따라 띠 모양(band-like)의 림프구 침윤이 나타나는 경우; (3) 종양내 림프구 반응(Intratumoral lymphoid reaction, ILR)—암세포 사이 기질(stroma)로의 림프구 침윤 또는 림프구가 암세포와 직접 접촉하는 경우이다. 본 연구에서는 HEV의 특이적 표지자로 MECA-79에 대한 면역조직화학염색을 선택하였다. 현저한 CLR(점수 2~3)은 확산형, 진행된 병기, 또는 더 많은 절제된 림프절 수와 유의하게 연관되었으며(P &lt; 0.05, 모두), 현저한 PLR은 장형 또는 더 진행된 T 병기와 유의하게 연관되었다(P &lt; 0.05, 모두). 현저한 ILR은 장형 또는 상부 1/3 위치와 유의하게 연관되었다(P &lt; 0.05, 모두). 높은 HEV 밀도는 여성 환자와 확산형 또는 조기 병기의 종양에서 유의하게 더 높은 빈도로 관찰되었다(P &lt; 0.05, 모두). 특히 HEV의 수는 TIL 양상의 모든 조직학적 유형과 연관되어 있었고, 특히 CLR 점수와의 연관성이 두드러졌다(P &lt; 0.001). 질병무진행생존(DFS) 및 전체생존(OS) 측면에서, 세 가지 조직학적 TIL 양상 중 어느 하나라도 점수가 높은 환자(점수 2~3)는 점수가 낮은 환자(점수 0~1)와 비교하여 생존의 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나 높은 HEV 밀도를 가진 환자는 낮은 HEV 밀도를 가진 환자에 비해 더 긴 DFS와 OS를 보였으며(둘 다 P &lt; 0.001), 이는 연령, 성별, 병기와 같은 다른 변수들을 보정하더라도 일관되게 관찰되었다(둘 다 P &lt; 0.001). 결론적으로, 본 연구의 결과는 세 가지 조직병리학적 림프구 침윤 양상 모두가 환자 생존과 연관되지 않음을 시사하지만, 위암에서 HEV 밀도를 잠재적인 면역 관련 예후 인자로 제시한다. 인용 형식: Hongjae Chon, So Jung Kong, Joo Hoon Kim, Won Suk Lee, Sewha Kim, Chan Kim. 위암에서 T 세포-염증 종양 미세환경 및 예후를 대리하는 지표로서의 종양내 고내피세정맥 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 4884.

배경: 리포좀 제형 이리노테칸(liposomal irinotecan, nal-IRI)과 5-플루오로우라실 및 류코보린(5-FU/LV) 병용요법은 전 세계 NAPOLI-1 임상시험에서 젬시타빈 기반 치료 후 진행한 전이성 췌장선암(mPAC) 환자에서 효과적이며 내약성이 양호하였다. 실제 진료 환경에서의 데이터는 임상 적용에서 nal-IRI + 5-FU/LV의 예후 및 안전성 양상을 추가로 명확히 할 수 있을 것이다. 방법: 본 후향적 분석에는 한국에서 Managed Access Program 하에 젬시타빈 기반 치료 후 nal-IRI + 5-FU/LV를 투여받은 mPAC 환자를 포함하였다. 결과: 2017년 1월부터 2018년 4월까지 10개 기관에서 총 86명의 환자가 nal-IRI + 5-FU/LV를 투여받았으며, 중간 연령은 61세, 남성은 60%, ECOG 수행상태는 0-1이었다. 포함 전 항암화학요법을 2회 미만 받은 환자는 35명(41%), 2회 이상 받은 환자는 51명(59%)이었다. 추적관찰 중간값 6.4개월에서 중간 전체생존기간(overall survival, OS)은 9.4개월(95% 신뢰구간[CI] 7.4-11.4)이었고, 중간 무진행생존기간(progresssion-free survival, PFS)은 3.5개월(95% CI 1.3-5.7)이었다. 6개월 OS 및 PFS 비율은 각각 65.1% 및 37.5%였다. 객관적 반응률(objective response rate)과 질병조절률(disease control rate)은 각각 10%와 55%였다. 가장 흔한 3-4등급 독성은 호중구감소증(37.2%), 오심(10.5%), 구토(9.3%), 식욕부진(8.1%) 및 설사(4.7%)였다. 결론: 한국 환자에 대한 실제 데이터는 NAPOLI-1과 일관되게, 젬시타빈 기반 치료 후 진행한 mPAC 환자에서 nal-IRI + 5-FU/LV가 효과적이며 내약성이 양호함을 시사한다.