) cALD와 AD의 병인과 견고한 연관성을 보였으며, 염증, 아폽토시스 및 미토겐 활성화 단백질 키나아제 경로에 매우 관여하고 있었다. 본 연구는 공개적으로 이용 가능한 데이터가 거의 없는 희귀질환(cALD)에 대해, 일부 병리적 연관성이 있는 보다 흔한 질환(AD)을 활용함으로써 새로운 통찰을 제공하는 통합적 전략을 제시하였고, 이는 새로운 약물 표적 및 약물 후보물질을 시사한다.

【초록 목적】청소년기 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis, JIA)은 소아에서 가장 흔한 류마티스 질환 중 하나이며, 자가면역질환(autimmune disease, AID)으로 분류된다. JIA의 발병 원인에 대한 견고한 유전적 기여는 이미 규명되었으나, 정확한 병인은 아직 불명확하다. 본 연구는 JIA의 원인에 대한 새로운 통찰을 얻기 위해 포괄적인 통합 분석을 수행하였다. 【방법】JIA에 대한 생물학적으로 해석 가능한 감수성 유전자와 단백질을 우선적으로 선별하기 위해 전사체 수준 및 단백질체 수준 연관성 연구(transcriptome-wide association studies, TWAS / proteome-wide association studies, PWAS)를 수행하였다. 다음으로, JIA의 유전적 아키텍처를 이해하기 위해 자연선택의 특징인 단일염기다형성(SNP) 기반 유전가능성(heritability)과 다유전자성(polygenicity)을 체계적으로 분석하였다. 마지막으로, 다인종(multI-ancestry) RNA 시퀀싱 자료를 이용한 HLA typing을 수행하고, 단일세포 수준에서 T 세포 수용체(T cell receptor, TCR) 레퍼토리를 분석하여 면역과 JIA 위험 간의 연관성을 조사하였다. 【결과】본 연구에서 JIA 위험과 연관된 19개의 TWAS 유전자와 2개의 PWAS 단백질을 확인하였다. 또한 JIA의 유전가능성 및 세포유형 풍부도 분석이 T 림프구와 HLA 영역에서 풍부하게 나타났으며, JIA는 다른 AID에 비해 더 높은 다유전자성을 보였다. 다인종 HLA typing에서 B*45:01은 유럽 JIA 환자보다 아프리카 JIA 환자에서 더 높은 빈도로 관찰되었다. 반면 DQA1*01:01, DQA1*03:01 및 DRB1*04:01은 유럽 JIA 환자에서 더 높은 빈도를 보였다. 단일세포 면역 레퍼토리 분석을 통해, JIA 환자에서 클론성으로 확장된 T 세포 아형을 확인하였으며, CXCL13 + BHLHE40 + T H 세포가 JIA 위험과 유의하게 연관됨을 확인하였다. 【결론】본 연구의 결과는 JIA의 병인에 대해 새로운 관점을 제공하며, JIA의 분자적 동인(molecular drivers)을 규명하기 위한 향후 기전 연구의 강력한 기반을 마련한다.